麻省大学团队研发网格生物电子系统，为心脏组织工程提供新工具

近日，美国麻省大学高洪岩博士和所在团队，构建出一种网格生物电子系统。

它是一种嵌入多功能石墨烯纳米电子的传感器，由于集成了单层石墨烯晶体管，因此可以跟踪心脏微组织的激发-收缩过程。

图 | 高洪岩（来源：高洪岩）

在这款设备之中，石墨烯充当着晶体管的作用，即利用石墨烯的场效应和压阻效应，可以同时检测心脏微组织的动作电位和机械信号。

（来源：Nature Communications）

通过此，课题组不仅将多功能传感融合在同一个设备中，也避开了传统策略中存在的信号同步、设备寻址、集成异质性等挑战。

其中的柔性网状网络，能够提供组织级的柔软性、以及细胞级的特征尺寸，从而实现与心脏组织的密切接触。

这让本次器件可以同时监测心脏微组织内部的电信号和机械信号，而这两种信号也是人类心脏能否发挥功能的最重要的两个参考信号。

通过复杂的激发-收缩过程，这两种信号可以耦合在一起。所以，这款器件在同一位置监测到的动作电位信号和机械收缩信号，可以反应心脏微组织在发展过程中所处的状态。

据了解，成熟的心脏组织能表现出更大的动作电位幅度和机械振动幅度，而这些指标都可以通过石墨烯的电导变化反应出来。

另外，课题组还采用药物处理方法来抑制信号，因此器件中信号变化的过程比如幅度变化、频率变化等，都可以直观反应相关药物对于心脏微组织所产生的影响。

总之，这种感知平台让整个组织可以稳定地跟踪复杂的激发-收缩耦合，并且能够贯穿整个组织的发展过程。

同时，还可以全面评估心脏组织的成熟度、区分药物效果、并能进行疾病建模。相比单模态传感器技术，通过本次感知平台可以打造出丰富的数据集。

针对心脏组织功能、发育和病理生理状态，有望实现更准确的定量化结果，从而为改善心脏组织工程提供重要工具。

据了解，由于本次器件能被包裹在心脏微组织内部，因此那些不会对心脏微组织产生影响的环境因素比如温度和氧含量等，都不会影响输出的信号。

同时，本次成果克服了光学成像感应和单模态电子感应的限制，通过结合生物电学感应和生物力学感应，提供了针对微组织发育动力学的全面评估。

这让本次成果能够无缝地集成到微组织中，从而针对组织发育过程实现侵入性最小的稳定跟踪，进而为研究组织工程提供了一种富有前景的工具。

后续，假如针对试验条件加以优化，本次器件还将能用于三维心脏组织的药物筛选。

对于心脏微组织来说，它还能提供和人类心脏更为相近的微环境，很有希望用于活体心脏组织的监测，进而提高药物筛选的效率。

另据悉，此前网状电子和石墨烯晶体管电子已被广泛用于活体神经信号的监测。而本次构建的网状电子，正好为直观地分析药物对于心脏的副作用提供了工具。

（来源：Nature Communications）

而且，由于石墨烯具有较高的监测灵敏度、以及较好的化学稳定性，让其能够成为比硅纳米线更合适的材料。

整体来看，使用石墨烯可以带来以下优势：

其一，石墨烯是一种二维材料，因此可以通过化学气相沉积的方法获得均一的薄膜，为大规模的集成、以及器件均一性提供基础。

其二，石墨烯是一种兼具场效应和压阻效应的材料，理论上可以同时监测电压和应变的变化，从而将两种功能集成在同一个器件上。

其三，石墨烯同时也是一种碳材料，具有优秀的化学稳定性，可以实现长时间的生理监测。

与此同时，也可以使用其他二维半导体材料取代石墨烯，前提是这种材料要兼具压阻效应和场效应、以及具备生理环境稳定性和大规模合成的能力。

监测心脏微组织之路，道阻且长

如前所述，本次成果可用于心脏信号的检测。心脏疾病，则是人类发病和死亡的主要原因之一。由于缺乏动物模型，使得体外心脏组织成为重要的替代选择。

其中，以人类干细胞来源的心肌细胞构建的心脏组织，是最为常用的体外模型。它们可以保留患者的信息，从而用于研究遗传疾病和个性化药物筛选。

与平面组织培养相比，三维心脏微组织是首选的组织模型，因为它们可以更好地重现细胞表型、微环境和细胞之间相互作用，呈现出接近于活体器官的实验效果。

对于监测心脏微组织的发展状态来说，电信号和机械信号是两个最直观的参数，能被用于药物效果和疾病的评估。

而对于心脏微组织的电活动和机械活动来说，通过激发-收缩耦合之后，它们在本质上是相互连接的。因此，同时测量相关的动态，对于心脏微组织的研究极为重要。

例如，在慢性心肌梗死患者中，其心肌细胞的功能障碍，与受损的激发-收缩耦合呈现出相关性。同时，许多心律失常也是由于激发-收缩耦合减弱引起的。

因此，仅仅通过跟踪电反应、或机械反应所进行的空间映射，在识别受损的激发-收缩耦合链接上存在一定局限。

在与发育相关的研究中，对于组织成熟度或老化程度来说，它们通常更适于通过相关的激发-收缩耦合动态来表征，而不是仅仅是通过电活动或机械活动的信息来表征。

此前，人们使用光学手段来跟踪电活动和机械运动，进而将其用于三维微组织之中。

但是，由于组织的不透明性，只能获取表面的生理活动。

采用集成在平面或柔性衬底上的电子传感器，也存在相同的问题。

尽管柔性网状电子学的发展，为在深层组织中嵌入可寻址传感器提供了机会，尤其是柔性带状特征使得网状器件的机械性质与组织接近，从而可以降低侵入性、并能延长接口的稳定性。

但是，现有平台只能探测电活动或机械活动的单一模态，这确实足以检测神经等组织，然而并不足以表征心脏系统相关的机械反应和电反应。

据了解，由于心脏毒性副作用的存在，大约三分之一的药物无法实现临床应用。

此前，该团队已经证实：通过微纳加工技术构建的三维硅纳米线晶体管，可以在场效应和压阻效应的帮助之下，打造成为能同时测量平面单层心肌细胞的双功能电子器件[1]。

然而，该系统在心脏微组织中并不具备适用性，原因在于很难采用自下而上的方式，在独立衬底上实现三维硅纳米线的组装。

（来源：Nature Communications）

将细胞卷曲和电子器件巧妙结合

而开展心脏微组织机电监测的想法，起源于高洪岩此前开展的硅纳米线晶体管课题。

在进行上一个课题的时候，他发现单层细胞经常会在基底脱落，并且会自发地卷曲，进而折叠成为三维微组织。

对于单层细胞信号监测来说，这无疑是一个不利因素，因为器件与细胞的分离，会直接导致信号中断。

于是，高洪岩和导师沟通之后形成了如下思路：构建一种电子器件，让其随着细胞的卷曲折叠，直接嵌入到心脏组织中以便监测机械信号和电信号。

沿着这一思路、以及之前硅纳米线课题所提供的实验可行性，高洪岩开始着手设计器件。

作为一种较为传统的晶体管，石墨烯已被广泛用于监测细胞动作电位。然而，关于石墨烯针对细胞机械活动的监测，仍旧处于科研的空白地带。

原因在于：石墨烯内部是一种单层的碳原子结构，直径大约只有 0.3nm。因此，在器件加工时需要格外重视石墨烯在转移过程中的破损、以及与金属电极的接触。

另外，由于石墨烯晶体管要被构建在另外一种厚度只有 400nm 的聚合物表面，因此加工过程也更为精细。

同时，如何实现柔性网状器件与心脏微组织的集成，也是本次研究所面临的一项挑战。而且，超薄的网状器件会给操作过程带来很多不确定性，导致前期器件的产出率很低。

后来，通过优化细胞培养过程和优化集成方法，再把固定网状器件在衬底上与心肌细胞融合，这时实验效率终于得以大大提高。

（来源：Nature Communications）

最终，相关论文以《具有融合多功能性的石墨烯集成网状电子器件，用于跟踪心脏微组织中的多模态兴奋收缩动力学》（Graphene-integrated mesh electronics with converged multifunctionality for tracking multimodal excitation-contraction dynamics in cardiac microtissues）为题发在 Nature Communications[1]。

高洪岩是第一作者，美国麻省大学姚军教授担任通讯作者。

图 | 相关论文（来源：Nature Communications）

总的来说，本次研究证明网状电子和三维生物组织的界面可以提供丰富的生物信息。

另外，本次研究采用的是体外实验，那么体外实验得到的结论，能否真实反应组织在活体中的行为？

对此，该团队表示实验采用的是人体胚胎干细胞所分化的心肌细胞构建的微组织，能在一定程度上反映心肌组织发展的过程。

但是，由于活体心脏有着复杂的多级结构和功能，所以距离真实地反应活体行为，仍有存在一定的距离。

因此，后续该团队会进一步探索本次成果在解析三维生物组织生理信号上的应用。

参考资料：

1.Gao, H. Y. et al. Bioinspired two-in-one nanotransistor sensor for the simultaneous measurements of electrical and mechanical cellular responses. Sci. Adv. 8, eabn2485 (2022).

2.Gao, H., Wang, Z., Yang, F., Wang, X., Wang, S., Zhang, Q., ... & Yao, J. (2024). Graphene-integrated mesh electronics with converged multifunctionality for tracking multimodal excitation-contraction dynamics in cardiac microtissues.Nature Communications, 15(1), 2321.

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