罕见病诊疗：一场几代人接力的“马拉松”

在北大医院的多学科会诊中心，每周五下午都会雷打不动地开一个会，参与会诊的专家基本都在副主任医师以上，他们聚在这里是为了给罕见病患者做综合诊疗。

世界卫生组织将罕见病定义为患病人数占总人口0.65‰-1‰之间的疾病，这相当于连抛十多次硬币每一次都是反面。

据相关资料显示,全球罕见病超7000种，仅有5%-10%的已知罕见病存在有效的治疗药物或治疗方案。我国罕见病患者约2000万人，每年新增患者超20万人。但事实上，他们仿佛社会的一个“隐形群体”，根据中国罕见病联盟组织的《2020中国罕见病综合社会调研》对20804名确诊罕见病患者的调查结果显示，中国罕见病患者平均经历4.26年才得以确诊，42%患者经历过误诊，且确诊地点集中在北上广等大城市。

医生少，确诊难，药物少，药物贵，这仿佛成为了罕见病患者难以破除的魔咒。2019年北大医院成立罕见病中心，开通绿色通道，以多学科会诊的方式试图为罕见病患者找到确诊病治疗的最快方法。原副院长丁洁也以全国政协委员的身份为罕见病奔走。“这注定是一个需要许多代人慢慢解决的问题。”

2月19日，北京大学第一医院，袁云正在给一位多发性肌肉炎患者看诊。手拿CT片与正在看电脑的医生都是从外地医院来罕见病中心进修的。

罕见病“猎人”

家在青岛的患者张超（化名）还记得，父亲确诊ATTR（遗传性转甲状腺激素蛋白淀粉样变性）这种病，花了两年时间。从玻璃体混浊到肌肉萎缩、什么东西都吃不下，半年里父亲暴瘦了40斤。

癌症是医生们能想到的最大可能。张超带着父亲去青岛、北京、上海的十几家医院做了胃镜、肠镜，还扎了针灸。最后在上海瑞金医院，查出的ATTR。这是一种家族性遗传病，父亲同辈的5个兄弟姐妹中有4个陆续确诊。

张超也遗传到了这种病，2019年他看到北大医院神经内科主任袁云的帖子，招募新药氯苯唑酸（维万心）的临床试验患者，便寻了过去。

袁云关注这种罕见病已经有24年了，2013年他将这个病的主要研究任务交给了学生孟令超。正常情况下，肝脏产生TTR这种蛋白质，用来运送甲状腺素和维生素A，基因突变后，它变得不稳定，顺着血液沉积到各个脏器上：沉积到四肢就是手脚麻木无力，到眼睛可能会失明，在心脏上可能出现心衰。

这种病类似一根坏了的“鸡毛掸子”——中间的固定棍不存在了，鸡毛四处飘散，飘到哪里就污染了哪里的环境。

对于医生来说，这是一种非常狡猾且难缠的病。该病的诊断金标准之一是组织活检发现淀粉样纤维沉积，由于淀粉样纤维在组织中的沉积是不均一的，如果组织活检恰巧取到了没有淀粉样纤维沉积的组织，就会给正确诊断带来巨大的挑战。

除此之外，很长一段时间，神经内科的医生们都认为这个病一定具有家族遗传史，如果一家里只有一个人患病，那就不是这种病。在孟令超的诊疗过程中，他发现自己的患者发病时间分布在20岁到85岁，而且大概一半的患者没有家族遗传史。因此对于一个没有家族遗传史的老年患者，很容易误诊为其他疾病。

2月23日，医生让患者弯曲手指，检查手指曲直的力量。手指力量差是肌营养不良症的特点之一。

2020年，新药进入中国，医生们随之了解重视这种病，诊断得也多了。孟令超以前一年诊断两三例，现在一年能碰到二十多例。

据蔻德罕见病中心数据，中国现有的ATTR社群里共有近300名患者，张超也在这个群内。其中，转甲状腺素运载蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）在我国检出率不足1%，大多数患者的心脏不适被误诊为冠心病等常见病。

难度高、病人少也使得关注这个疾病的医生很少。孟令超记得，ATTR的全国研讨会，来参加的医生至多有30人，而常见的脑血管病大会，很容易便可邀请到几千位医生。“罕见病医生比罕见病患者还罕见。” 孟令超说。

除了确诊难外，治疗更是复杂。这种病一般都会造成人体的多系统受损。在孟令超碰到的病例里，患者除了出现手脚麻木无力等周围神经病，还会伴有心功能不全、视力受损等各种情况。

“罕见病大多涉及多个科室，如果没有多学科会诊，病人需要同时挂几个科室分别看。”袁云介绍，在2019年北大医院罕见病中心成立后，作为罕见病中心的主任，他一直着手推动多学科会诊系统的建立。

2月23日，三位医生扶着患者的头，让他慢慢从床上坐起来。这位患者因重度肌营养不良，全身活动困难。

每周五下午他们会安排线下的罕见病多学科会诊，去年7月，医院把线上的多学科会诊平台搭建好，袁云感觉，诊疗的效率提高了很多。去年北大医院门诊罕见病诊治数量超过3万人，他们来自于全国各地，在北大医院神经内科住院的病人有70%都是罕见病，大多数患者能够在2-3天内完成检查和提出初步的诊治方案。

父亲没有等到新药，张超的伯伯在北大医院用维万心治疗了一年，花费30多万元后难以负担停药了。

好在2020年9月，中国国家药品监督管理局批准维万心用于ATTR-CM，一些城市也将其纳入相关医保报销范围。在青岛的医保报销政策下，张超伯伯的药费是之前的20%。

维万心的疗效只针对于心脏，张超和病友们还在积极向药企和医保、卫健等部门写信，希望更有效的特效药被引入中国。

一场没有“武器”的战斗

今年66岁的丁洁从事罕见病工作近40年了。在一次回顾性研究中，丁洁和同事寻找了过去30多年的Alport综合征（又称遗传性进行性肾脏病）病例，发现最长的确诊时间达到了33年。在这33年里，患者不仅没获得正确的诊断，反而用了激素、免疫抑制剂，这都是毒副作用很大且对患者没有效果的治疗方法。

这种病的终点就是尿毒症，如果不加干预，患者会在20岁到30岁发展为尿毒症。但如果早期介入药物治疗，患者出现尿毒症的时间要比不用药患者晚十多年。

丁洁有一个患者家属，他在大儿子肾衰竭的时候，给孩子捐了一个肾，但当时没有查明什么原因导致的肾衰竭。小儿子发病的时候，在北大医院检查出来了是Alport综合征，这是和大儿子同一种病，但父亲已经没有肾脏可以捐了。丁洁还记得这位父亲趴在诊室的桌子上嚎啕大哭的样子。

1997年丁洁团队以皮肤活检分析因突变导致异常的Ⅳ型胶原蛋白，提高了诊断率。这种方式比肾活检创口小，费用低，对孩子更友好，且诊断需要的技术门槛低，地方医院也可以使用。

2月19日，孟令超用眼底镜检查患者的眼底。视力障碍是线粒体脑肌病的特点之一。

1995年刚回国时，丁洁翻找了以前十几年的病例，通过肾活检的方式测出Alport综合征的只有2例患者。在她找到皮肤活检的方法后，这20年，她的研究团队已经掌握了1000多个患者。

但依旧没有可以治愈的药。面对疾病，医生们就像是参与一场没有“武器”的战斗。丁洁觉得在这种情况下，“医生治的不是罕见病，而是这个人。”她相信医学界流传的那句话：偶尔治愈，常常帮助，总是安慰。

遗传性肾脏病常常在儿童期发病，家长刚开始可能瞒着孩子，孩子长大后知道了，不愿意上学，不想吃饭。

有家长向丁洁求助，她就找到孩子，让他看着自己的眼睛。“孩子，其实不光是你有疾病，阿姨也有问题，我视力不好，咱们得接受谁都不是完人。”

她站在孩子的角度告诉他：你可以像别的孩子一样蹦蹦跳跳上体育课，只要不太剧烈。适当的运动可以让肾脏多工作几年。“我们成人觉得可以给孩子免除体育课，但是对于孩子来说，在学校和朋友一起玩也很重要，不要让孩子觉得他和别人区别很大。”

蔡远航（化名）在2008年找到了丁洁。前一年，他5岁的儿子确诊了Alport综合征，随后在丁洁这里，他的爱人与大女儿也确诊了相同的疾病。

这种病有个特点，男性较女性发病早且病情严重。之前有医生告诉蔡远航，这是个不治之症，儿子活不过13岁，蔡远航听完就吓哭了。在丁洁这里，蔡远航慢慢知道了这个病的原理，也知道怎么用药物延缓肾衰的速度。

药物是一把双刃剑，蔡远航的儿子在20岁高三时，已经到了肾衰的阶段。他和丁洁商量，调整药量让孩子平稳地度过高考。最终儿子考上了大学，学了药物制剂专业。儿子在大一下半年走到了尿毒症时期，好在排队等到了肾源，及时做了肾移植手术。

2月19日，孟令超测试患者对手指的命名能力。认知障碍是线粒体脑肌病的特点之一。

蔡远航一边忙着儿子的病，一边和丁洁筹建起中国的Alport综合征家长协会。

2012年，丁洁拉来赞助，办起了第一届家长联谊会。这一年，有100多个家庭参加，这是她能找到的所有患者。到2023年，Alport综合征家长协会里有了3000个家庭。

作为家长协会的负责人，12年里，蔡远航跟着丁洁四次前往欧洲参加Alport综合征国际研讨会。他还记得2014年去牛津大学的情景。那是他第一次出国，护照和签证都走的特事特办通道。

他把自己的问题写了满满一页纸，包括怎么看待患病孩子们的缺点，怎么为他们谋划工作、婚姻。他不懂英文，丁洁让女儿给他做翻译。他向国外的病友家属们问出了这些问题，发现天下父母对于孩子的担心都是一样的。

2022年蔡远航的女儿出嫁后，找到丁洁做的产前诊断。非常幸运，这是一个健康的孩子。外孙的平安降生让蔡远航觉得一生中最大的愿望实现了。

有了患者组织，丁洁感觉自己的压力也小了：患者就诊时，不再那么恐慌，诊室的环境也不那么压抑了。

几代人接力的“马拉松”

在丁洁刚刚接触Alport综合征的时候，她只是把它当作一种疑难杂症来治疗。2008年，丁洁当选全国政协委员，从这之后，她才开始真正关注“罕见病”。当时国内还没有“罕见病”的概念与界定。

因为没有办法统计出罕见病的患病人数、发病率，丁洁和其他专家与卫健委领导商议，以清单的方式界定罕见病。他们将国外已经确定且有相关药物支持、国内有患者和专家的罕见病列进清单中。

2018年5月，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，Alport综合征也位列这121个罕见病中。“这具有里程碑意义，从这开始，我国的罕见病群体走到了更多人的眼前。”丁洁说。

同年10月，经国家卫生健康委同意，中国罕见病联盟在北京成立。赵玉沛院士担任中国罕见病联盟理事长，国家卫生健康委员会医政医管局原巡视员李林康担任执行理事长。

罕见病诊疗是一项系统工程，联盟是链接政府、医疗及科研机构、患者组织、医药企业的桥梁。联盟成立以来，在推动罕见病诊疗能力和药物可及，保障罕见病患者的健康权益等方面做了大量的工作，为的是让罕见病患者用得上药、用得起药。

2019年2月，国家卫生健康委遴选324家罕见病诊疗实力较强的医院组建了全国罕见病诊疗协作网，对罕见病患者进行相对集中诊疗和双向转诊，发挥优质医疗资源辐射带动作用。其中，北大医院是北京市的牵头医院。

在治疗病人的同时，北大医院的罕见病中心每年要接待大批从全国各地来的学员。袁云统计过，仅在神经内科进修的学员，已经有上千名。他们来自深圳、河南、四川等地，从这里“毕业”后，回到自己所在的医院建立了罕见病中心。最近成立的是开封市罕见病中心，去年12月底，袁云还受邀前往开封参加开幕式，他们也把多学科会诊的运作模式学了过去。

2月23日，袁云让患者把两个肩膀往里收，以此检测患者的胸大肌力量。大腿和上臂力量差是肌营养不良症的特点之一。

“我们和地方医院也建立了罕见病绿色通道，他们不确定的病人可以转到北大医院诊断，我们提供治疗方案，让病人回老家治疗。”袁云介绍，多院合作后，也避免了北京医疗资源的挤兑。

2021年国家医保局进行过一场“灵魂谈判”，通过多轮谈判将治疗SMA（脊髓性肌萎缩症）的药品从每针近70万元砍至3万多元，最终纳入医保目录。听到进入医保的消息，李林康流下了眼泪，他知道对于患者及家属来说，这是一个救命的好消息。

去年2月，江苏省人民医院神经科的一位教授和李林康讲了件事，一家江苏的医院妇产科医生在孩子刚出生不久就发现了不对劲，马上联系了基因检测，测出来是SMA。孩子在出生后第19天就用上了药，这意味着孩子未来的生活质量可以大大提高。“虽然罕见病诊治难、药物可及性差仍是世界难题，但大家都在努力前进着。”

摄影 新京报记者 王子诚

采写 新京报记者 郭懿萌

编辑 刘晶 刘倩 张湘涓

校对 贾宁