对话医疗行业实证研究学者：集采价格越低，仿制药有效性风险越高

文｜Poel 玲子

第十批全国药品集采结束，过低的投标价格导致原研药几乎无一中选。原研药退出医院，患者无法便捷使用原研药以及医生没有选择权的说法，一时间在社交媒体上引发热议。

相比人们对原研药的渴求，另一个重要问题也长期被忽视。为什么在带量采购过程中，曾经被称为“工业化进步红利”的仿制药，突然成了人们口中“劣质药”的代名词？仿制药和原研药之间的鸿沟究竟是什么？是不良仿制药厂家劣币驱逐良币还是监管机构标准不合理？

有关仿制药和原研药在临床应用上的数据差异，此前鲜少得到学界的关注和研究。在INSEAD欧洲工商管理学院（新加坡分校）担任助理教授的梁馨予(Xinyu Liang)做研究的契机是，2014年看了美国记者凯瑟琳·埃班的《仿制药的真相》，书中描述的仿制药全球产业链的数据问题以及药厂间的生产质量差异，带给了她很大的启发：仿制药已经占有美国处方药市场的90%以上，同时美国药监局也一直在灌输仿制药和原研药有一致药效的观点，然而真实的临床效果如何？

2019年，当时在密歇根大学罗斯商学院攻读博士的她，开始着手这一研究。以心血管治疗药物——立普妥（Lipitor）为例，她通过美国几大保险机构获得20万例心脏病患者的医院就诊记录以及化验结果，得出的结论让她自己也感到震惊，“这岂不是意味着，很多使用仿制药的病人，无法得到更好的治疗？”

看到今天国内频繁爆出的仿制药问题，她深感一种“研究结果照进现实”的无奈。她的论文还回应了另一种市场担忧：因为使用仿制药，药效不好，导致和原研药相比，明显净增加了更多就医花销。而且病患的年纪越大，净增加的花销愈明显。

两天前，梁馨予从新加坡飞到上海。她作为演讲嘉宾，受邀去一家全球顶尖医疗咨询机构内部分享上述课题的研究成果。分享结束后，许多人围过来向她提问，她也因此认识了许多对这个课题感兴趣的学者和专家。她的一个切身的体会是，这个有点“冷门”的研究突然变热了。

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01 监管上通常更注重仿制药的安全性，而不是有效性

问：对国内目前话题度很高的集采问题，您有关注吗？

梁馨予：一直有关注，医药供应链是我的一个主要研究领域，特别是仿制药的供应链、临床使用药效。2018年中国实施“4+7”集采之后仿制药对大家用药和健康情况的影响也一直是我们很感兴趣的研究问题，而我们也看到近期对集采的讨论也达到了空前的热度。

问：仿制药是不是在临床上就与原研药效果不同？

梁馨予：这是错误的认知。仿制药的使用前提是，除了价格之外，仿制药不应该与品牌药在药效上有明显差别。按照药理学来说，仿制药的临床表现应该跟一致性评价结果相同。如果两个药品的主要成分在血液中吸收指标在一定置信区间内相似，它们也应当有一致的药效。这也是国际通用的评价标准。在实际患者使用中产生如此大的效果差异，更有可能是药厂在实际生产实践过程中的问题。

问：这个生产问题，具体是指什么？

梁馨予：仿制药药厂在生产过程中，不同批次的药，如果控温不同，或者是生产批次主要活性成分或辅料的原材料或含量有变化，就可能造成药效上面的巨大差异。

而且因为集采对价格更敏感，也导致仿制药比拼的更多是价格而非质量。这要求药厂面临巨大的毛利压力时，需要用更低的成本来生产药。同时，这意味着药厂需要尽可能地从原材料、生产工艺、机器以及后续质量监控环节降低成本，这也导致后批次生产的药，并没有按照当初一致性评价时的审核标准来生产。

仿制药一致性评价图标 图片来源于网络

问：如果这样的话，美国药监局在监管中很难查出来药品质量问题吗？

梁馨予：其实监管部门更多侧重的是药物安全性，而非有效性。

美国药监局通常会通过生产巡视(Surveillance Inspections)监管药物的生产场地、生产设备、工艺流程是否符合标准，也会有不良反应报告系统(Adverse Event Report System)用于记录病人实际用药时报告的严重不良反应，从药品安全性的角度进行检测。

也就是说，从监管的角度来讲，不管是美国还是中国药监局，绝大部分的政策关注点都是这几方面，最大的投资其实是在保证药品安全性和生产合规上，而非药品在临床使用上的效果。不过，相关机构会对药品进行抽检(sampling programs)，做有效性检测。但由于大规模抽样对应的巨额的人力物力成本，几乎无法对市面上每个批次的每一盒药品都进行检测，因此抽检项目很难发现长期生产质量不一致的问题。

02 仿制药虽然看似节省开支，但实际上可能产生更多花销

问：你们做的这项研究最终结论如何？

梁馨予：我们研究是2019年开始的，研究数据是基于2009年到2014年间的美国患者情况，能看到仿制药和原研药在临床数据还是有显著的差异。我们的研究结果显示，在心血管症状缓解及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平控制方面，仿制药疗效相较于原研药有所逊色。尤为值得关注的是，两类药物治疗效果的差异性在不同患者群体中体现得尤为明显，尤其是老年群体及历史医疗开销较高的患者受影响程度更为显著。

在与美国药监局第一次沟通时，他们也对我们的研究结论感到惊讶。因为当前的绝大部分研究结果都显示两类药品在药理学上有一致的表现。即使现有的监管系统更多注重的是生产合规性以及药品安全性，也并未发现在安全性上两类药品的显著差异。我们的研究和公众讨论的的临床有效性是正是监管缺失的重要一环。

问：在互联网上还有一种声音，集采是为了以价换量，帮助大家吃得起药，但是仿制药有效性风险，会不会导致医药花费更大，得不偿失。你们的研究有相关的支持吗？

梁馨予：这个确实存在。我们分析了20万例病患数据后发现，仿制药立普妥的使用显著提升了门诊及住院医疗资源利用率约5.9%和9.1%。虽然病人在药品上面能平均节省将近30%的支出，然而由于药效不佳导致病人接受更多的医疗救治。比如，医院门诊会多16%的支出，急诊多5%，住院多2%等，综合计算，整体的医疗支出会多增加7.4%。而我们的结果主要针对65岁以上的病人，然而对于65岁以下的病人整体支出并没有显著的区别。也就是说它虽然有效性有区别，但是它在不同病人之间的影响也是不一样的。

从这方面看，因为药效不同而产生的医疗支出增加其实远远高于在药物本身上节省的钱，从长远来看对医保来讲并不是一个划算的事情。

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问：那为什么在美国没有产生如此强烈的对仿制药的质疑？

梁馨予：这里有几个原因。首先是美国病人并不完全依赖政府保险，由于商业保险的普及，大众相对来讲比较难感知到仿制药推行的力度对他们生活的直接影响。

而中国医保支付具有特殊性。中国的商业保险并不是非常成熟的市场，大部分人还非常依赖国家医保。因此医保政策决定哪一些药要在医保偿付范围内，会极大程度上影响医院的药品供给以及病人的用药选择。

另一个原因是，零售药店是美国处方药最重要的市场，绝大部分病人在美国用药流程是从医院开处方后直接去零售药店取药。而零售药店药瓶上并不会提供是品牌药还是仿制药的信息，因此长期以来人们很难感知到两种药的差别。

因此这导致了中美两国人民对仿制药的药效感受上的差异。目前集采下，仿制药的使用规模大幅增加。特别在全民医保的前提下，基本上每个人去医院用国家医保拿药时，对仿制药和原研药的差异的感受就会更加显著。

03 过低的集采价格，会提升仿制药的有效性风险

问：现在针对仿制药效的矛头还指向了集采过程中的压价，认为剥夺了药厂的利润，导致丧失了质量把控的动力？

梁馨予：这确实是个问题。过低的集采价格导致药厂的盈利空间受到了极大的压缩，从而也产生了一系列对应的问题。一方面原研药药厂没有动力进入中国市场，另一方面已经进入集采名单的仿制药药厂，面对过大的盈利压力，可能会在原材料和生产流程中极力压缩成本，也没有足够资金做更好的质量监管，因此增加了制药中有效性的风险。

问：医保局在谈判时应该如何在仿制药的有效性上作出相应的考量？

梁馨予：医保局在集采谈判时应该将有效性也作为一个重要评估指标，一方面要求药厂提供药品有效性的辅助材料，另一方面建立自身的有效性评价机制和能力。

美国药监局中有团队专门负责药品的真实世界数据研究，同样政府有关部门也可以建立专门研究部门，同时组织专家团队，包括有医药供应链、医疗经验、医学、药学和统计学背景的专家，给不同的药厂仿制药质量进行独立研究以及评分，然后再依据评分和药厂提供的价格再决定哪些药要进入医保集采。

问：国家医保局在2019年组织专家做真实世界研究，结果显示中选的仿制药临床疗效和安全性与原研药等效，有个别仿制药的治疗缓解率比原研药更高。这与人们的直观感受似乎也存在差异，这是为什么？

答：这个差异其实很好理解。有可能实验对象设计时存在瑕疵，选择对原研药和仿制药有不同偏好的群体对照。比如，一些有基础疾病或年纪较大的患者，因为长期用药，已经筛选出价格更高的原研药可能更有效，更倾向用原研药；而身体更健康的的年轻患者，使用仿制药还是原研药体感差异不大。如果直接把两类药品对应的这两类患者群体做对比，结果可能就会得出上述结论。

真实世界数据研究并不是完美的随机试验，因此在研究中可能会存在各种各样的内生性问题，并带来对应的统计学和经济学上的估计偏差。在一些国际刊物发表的相关研究中也存在类似的问题，在研究设计的时候没有充分考虑到不同人群本身就存在一些差异。

问：美国也会鼓励仿制药吗？怎么保障患者用药上的选择权，您有什么建议吗？

答：在美国，各个州政府其实也有相对应的仿制药推行政策，有一些州会强制要求药房给病人提供仿制药。医生给病人开原研药处方有一个较为繁琐的流程，要在处方中备注说明给病人用原研药而非仿制药的原因。而这对医生来讲其实相当于额外的工作，因此绝大部分情况下，医生都会默认直接给病人开仿制药。

这也是中国和美国在这方面非常相似的地方。我们之前跟美国药监局还有医疗保险的相关负责人交流时也提出了给病人和医生提供一些使用原研药的选择权和灵活性。

保证基本药品的供应是一件非常重要的事情。正如我们研究发现，无论使用仿制药还是原研药，对更年轻的人来讲，实际的整体医疗支出其实没有太多变化。但是对更年长的，特别是有基础疾病以及之前医药支出本身就已经相对来讲比较高的病人，他们需要有更多选择权和灵活性来使用原研药。

问：你们的研究出来后，美国药监局有反应吗？

梁馨予：有的，我们和药监局等部门的有关负责人沟通了我们的研究成果。同时我们也和相关机构开展了后续合作研究项目，包括结合抽检药品的化学分析以及患者的医疗数据，为药品有效性分析提供更全面的支持等。我们的研究也对医保的政策制定提供了决策支持，鼓励为医生提供更灵活的用药选择。