无法预防新冠！默沙东、辉瑞均宣告研究失败，国产特效药扎堆抢占700亿市场

作者：李傲华

新冠口服药莫诺拉韦（Molnupiravir，商品名：利卓瑞/LAGEVRIO）用于新冠暴露后预防的3期研究未能达到主要终点。2月21日，默沙东披露了上述信息。

这意味着，莫诺拉韦无法有效预防与新冠患者有过接触的家庭成员感染。默沙东计划在科学会议上公布这项研究的全部结果。

该项研究招募了1500余名受试者，分别接受莫诺拉韦与安慰剂的治疗，这些受试者均为新冠确诊患者的同住人。数据显示，与安慰剂组相比，服用莫诺拉韦的受试者感染新冠的可能性降低了23.6%，该数据没有统计学意义。

莫诺拉韦胶囊是默沙东与Ridgeback生物技术公司合作研发的抗新冠病毒口服药物。该药物是全球第一款获批的新冠口服药，于2021年11月获得英国药品和保健品管理局（MHRA）批准上市，用于治疗轻度至中度的COVID-19成人患者，这些患者经SARS-CoV-2诊断测试呈阳性且至少存在一个发展为严重疾病的风险因素。

默沙东已经向全球40余个国家和地区供应莫诺拉韦。2022年12月29日，莫诺拉韦获得中国国家药监局应急附条件批准，目前已经在中国大规模投入使用。

“预防本来就不是小分子口服药研发的主要目的，企业开展暴露后预防研究更多是为了扩大市场考虑。而且我们本来就有其他更好的预防手段，比如疫苗、鼻喷剂等。”病毒学家、香港大学李嘉诚医学院生物医学学院教授金冬雁对时代财经强调。

小分子口服药积极布局预防赛道

莫诺拉韦不是唯一折戟暴露后预防后适应症的新冠口服药。

2022年4月，辉瑞宣布，新冠口服药Paxlovid（奈玛特韦片/利托那韦片）关于新冠病毒暴露后预防的2/3期研究未能达到主要终点。研究结果显示，与安慰剂组相比，服用Paxlovid 5天和10天的受试者感染的风险分别下降了32%和37%，该数据不具备统计学意义。

安信证券研报指出，药物日常预防是疫苗保护之后的下一道屏障，日常预防用药市场规模预计可达700亿元。截至目前，尚未有新冠口服药获批用于新冠暴露后预防，但在巨大的市场潜力的诱惑下，新冠口服药研发企业对预防适应症的热情不减。

2022年5月，先声药业（02096.HK）发布公告称，公司与中国科学院上海药物研究所、武汉病毒研究所合作的抗新型冠状病毒候选药物SIM0417（先诺特韦片/利托那位片，商品名：先诺欣）已获得国家药品监督管理局签发的药物临床试验批准通知书，拟用于曾暴露于新冠检测阳性感染者的密接人群的暴露后预防治疗。这是国内首款开展新冠暴露后预防研究的新冠口服药。

先声药业的新冠口服药已经于今年1月获得国家药监局附条件批准，用于治疗轻中度新冠感染成年患者。该药物与Paxlovid同属于3CL蛋白酶抑制剂。3CL药物蛋白酶参与病毒复制关键环节，且序列稳定不易变异，因此被认为是最理想的新冠口服药靶点，也是抗新冠药物最热门的研究靶点。

辉瑞的暴露后预防研究受试者招募标准为96小时内接触过新冠患者的个体。根据第一财经报道，先声药业方面认为，受试者接触新冠患者的时间可能对最终结果造成影响，区别于辉瑞，先声药业SIM0417的临床设计方案计划选择的受试者是感染新冠48小时内的。

2022年12月，真实生物也宣布，阿兹夫定用于暴露后预防新冠感染的临床试验在菲律宾获批开展，该药物为首款获批的国产新冠口服药。

另一款获得批准的国产新冠口服药，即君实生物（688180.SH，01877.HK）与上海旺实生物医药科技有限公司联合开发的氢溴酸氘瑞米德韦片（商品名称：民得维）则尚未有暴露后预防相关研究开展。

鼻喷、雾化成主要给药方式

虽然在新冠感染治疗市场上，小分子口服药所占有的市场份额高于新冠中和抗体疗法，但在预防效果上，新冠中和抗体疗法的表现则优于小分子口服药。

此前曾有多款新冠中和抗体疗法获批用于新冠暴露前/后的预防。2021年，美国食品和药物管理局（FDA）紧急授权，批准再生元的新冠中和抗体疗法REGEN-COV用于有高风险进展为重症的人群的暴露后预防。阿斯利康的新冠中和抗体疗法Evusheld则是目前全球唯一一款可以用于暴露前预防的新冠药物。

但由于无法应对变异毒株的免疫逃逸，多款新冠中和抗体疗法的使用授权被撤回。

据安信证券统计，目前国内在研的新冠预防用药有6款，包括膜融合抑制剂、3CL蛋白酶抑制剂以及中和抗体，其中进展最快的为国药武汉生物制品研究所的重组全人源抗新冠病毒单克隆抗体鼻用喷雾剂（F61鼻用喷雾剂），以及翰宇药业（300199.SZ）的多肽膜融合抑制剂HY3000，目前均已在2期临床阶段。

2022年11月25日，F61鼻用喷雾剂获得国家药监局临床试验批件，用于新冠病毒高暴露风险人群的预防。在此之前，F61注射液的1期临床试验显示其安全性良好。鼻喷剂采用与注射液相同的原液生产工艺和配方，对新冠肺炎所有变异菌株具有广谱、高中和活性。

2022年12月，翰宇药业发布公告称，HY3000鼻喷雾剂用于新冠暴露前预防的2期临床研究已经获得伦理批件。HY3000是一种膜融合抑制剂多肽，作用于新冠病毒刺突蛋白的HR1区域，通过与HR1区域结合，阻止病毒六螺旋束结构形成，阻断病毒侵染细胞的路径。

从给药途径看，上述的6款候选药物中，除了先声药业的SIM0417是口服药，其余的候选药物均采用了雾化/鼻喷的给药方式。

目前已经有多项学术研究表明，当前新冠病毒是经鼻腔感染人体。广州医科大学附属第一医院国家呼吸系统疾病临床医学研究中心主任、中国工程院院士钟南山也表示，在早期，感染部位有上呼吸道、气道和肺部，但经过两年变异后，奥密克戎主要集中攻击上呼吸道。

与口服、注射等方式相比，鼻喷吸入可以激发黏膜免疫，在呼吸道建立抗病毒防线，形成局部保护，起到阻断新冠感染的作用。因此，鼻喷/雾化正在取代传统口服、注射等方式，成为新冠预防药物的主流研究方向。