让肿瘤细胞自愿“分享”药物

本文转自：浙江日报

国家自然科学奖二等奖：高分子递药载体的构筑与功能调控研究

让肿瘤细胞自愿“分享”药物

本报记者 何冬健 王湛 通讯员 马宇丹 陈永楠

肿瘤靶向递药，简而言之，就是将装载抗肿瘤药物的“包裹”精准地递送到肿瘤细胞所在位置以进行治疗。浙江大学化学工程与生物工程学院教授申有青团队历经15年科研攻坚，发现了肿瘤主动“索取”药物的新机制，并基于此机制构建了智能递药系统，成功突破了“血管难出”和“瘤内难入”两大瓶颈难题，显著提升了靶向治疗的疗效。

6月24日，申有青团队主持完成的“高分子递药载体的构筑与功能调控研究”项目荣获国家自然科学奖二等奖。

在临床实践中，人们发现肿瘤血管孔隙稀少，使得递药系统难以从血管中“渗出”进入瘤内组织，同时这些递药系统也难以扩散至远离血管的肿瘤深处，极大地限制了药效的发挥。

既然递药系统自身的“被动扩散”效果有限，那么能否转变思路，引导癌症细胞进行“主动传递”呢？在这一思路的指引下，团队首次发现了正电性高分子触发细胞转胞运的现象，即细胞能主动吞噬高分子载体，再将它从其他部位吐出来。基于这一发现，团队建立了肿瘤主动递药新机制——原本被动等待的肿瘤细胞被激活，它们不仅会主动将血液中的递药系统“抓取”至肿瘤组织，而且在自己“饱餐一顿”后，还愿意将药物“分享”给其他肿瘤细胞。如此一来，原本在血液中艰难寻找通往肿瘤组织入口的递药系统，现在可以轻松“渗透”到肿瘤内部，并全面清除肿瘤细胞，实现了肿瘤靶向递药的变革性疗效。

在这一理论指导下，团队利用γ-谷氨酰转肽酶在胰腺癌等肿瘤中高表达的特点，设计并合成了酶响应性高分子聚合物。这种聚合物能在血液中保持电中性或电负性，而一旦进入肿瘤环境，则迅速“转变”为正电性，促进递药系统跨细胞快速“接力”转运。

团队还致力于开发适合的高分子递药材料，为规模化生产打下基础。树状高分子因其结构明确、无毒而成为理想的递药载体，但同时也存在制备效率低、纯化困难等诸多问题，无法规模化应用。针对这些问题，团队提出了不对称单体对“正交双点击反应”的树状高分子合成新方法，简化了合成步骤，提高了合成效率和产率，并确保了高分子结构的精准性。据悉，利用新方法，第五代树状高分子在一天内即可完成合成。

利用这些载体材料，团队成功构筑了高效递药系统，并详细梳理了包括血液循环、血管外渗、瘤内渗透、细胞摄取和药物释放在内的五步级联过程及各步对递药系统功能的矛盾要求。团队提出了通过载体性质自适应来集成和协同递药系统各功能的原则，并建立了相应的载体性质调控方法，实现了递药系统的功能集成。

“我们团队将继续深入探索高分子结构与转胞运能力之间的关系，发展功能集成型高分子的精准合成方法，构建更高效的递药系统，为抗击癌症提供有力的武器。”申有青说。