一项交叉研究成就一对科研伴侣

本文转自：中国科学报

古欣为丈夫Christopher画的卡通画。

古欣在实验室。 受访者供图

■本报见习记者 徐可莹

8月25日凌晨，论文解禁。看到自己关于蛋白质降解新机制的研究成果出现在《科学》网站上，古欣长舒一口气。这项耗时近两年的工作终于画上了句号，为她本已足够精彩的履历再添一颗明珠。

北京大学毕业，美国麻省理工学院（MIT）直博、哈佛医学院博士后毕业，尽管“出道即巅峰”，但对古欣而言，这篇论文仍然是她科研生涯中独一无二的——刚满30岁的古欣，因这篇论文找到了自己的人生伴侣。她与论文的另一位第一作者结为了夫妻。

寻找“死神”蛋白

当动植物受到外界刺激时，会做出一定的适应性变化来响应环境，从而更好地生存。从分子层面看这个过程，就是外界刺激能激活或抑制生物体内的转录因子蛋白，从而调节下游基因的转录，让生物表现出相应的变化。

古欣的博士后导师、哈佛医学院神经生物学教授Michael E. Greenberg便是第一批研究转录因子的科学家之一。但在过去40多年里，无论是Michael，还是其他热衷于研究转录因子的生物学家，都主要聚焦于转录因子的激活机制研究。至于这些“短命”的转录因子被激活表达后是如何降解消失的，鲜有学者得出结论。

古欣在研究生期间便意识到了这片科研空白。于是，在进入Michael的实验室大约半年后，她便下定决心，要把转录因子的“终场戏份”续写完整。

以往研究发现，细胞能够通过一种叫作“泛素”的小分子标记及分解蛋白质，用类似“打标签”的方式告诉蛋白酶体，细胞不再需要这些蛋白质了，蛋白酶体就会把它们破坏掉并丢进“垃圾桶”。哈佛医学院已故教授Alfred Goldberg是这项“垃圾桶”机制研究的开山鼻祖，同时也是古欣最敬重的科研前辈之一。

然而，蛋白酶体也会在没有泛素标签的情况下帮助降解蛋白质。因此，科学家一直怀疑，有另一种不同于传统泛素化的蛋白质降解机制存在。虽然零星的文献表明，蛋白酶体可以直接降解未标记的蛋白质，但没有人知道这是如何发生的。

“当时能找到的相关文献，总共就10篇左右。”这完全在古欣的意料之外，预示着相关研究是开创性的。因此，下手要快。

要想拿下一项开创性的工作，首先必须搞明白它“拒人于千里之外”的原因。古欣分析了前辈们的所有成果，发现他们之所以没能解开转录因子降解的秘密，主要卡在两个地方。

第一，细胞中一定存在某种专职引渡濒死蛋白的“死神”角色。但受限于过去的技术水平，科学家们显然没能发现它。

第二，要想揭示转录因子降解的科学机制，必须借助一些数量基础庞大、可观测的技术手段及工具，借此论证因果关系，从而得出扎实、完整的实验结论。

不难看出，两道难题都和技术有关。这意味着古欣要拿下的，必定是一项交叉研究。

命运总会在不经意间抛出橄榄枝。当时，古欣的男友Christopher Nardone恰好在哈佛医学院著名遗传学家Stephen J. Elledge麾下读博，Elledge格外擅长大规模遗传学筛查。如果能和Elledge实验室合作，古欣发现那个苦苦寻觅的关键蛋白分子的概率就更大。

于是，哈佛医学院两个顶尖实验室之间的一项交叉研究项目，便在古欣和Christopher这对情侣的共同努力下促成了，并于2022年初正式启动。

Greenberg实验室拥有高精尖生化手段，Elledge实验室掌握超强大规模遗传筛查技术，在双方团队的全力支持下，古欣和Christopher很快便发现了“死神”蛋白——Midnolin蛋白。

简单且优雅

2022年8月古欣和Christopher发现Midnolin蛋白后，研究便卡住了。如何揭示Midnolin介导蛋白降解的具体机制，让他们犯了难。

研究陷入困境，古欣却并不慌张。她静下心来，开始寻找解决方法。终于，一款名为“Alpha Fold”的AI软件进入了她的视野。

这是一款专做蛋白结构预测的软件，当时刚刚上线。在“Alpha Fold”的帮助下，研究团队发现，拥有467个氨基酸的Midnolin蛋白其实由3个区段构成。

一个区段和盛放死去蛋白质的“垃圾桶”密切相关；一个区段则直接负责与上百种降解底物的结合，古欣将其形象地命名为“catch domain”。这是Midnolin蛋白能够帮助其他蛋白质降解的关键所在。它像极了一位灵活的“捕手”，抓住其他蛋白质，将它们直接喂给蛋白酶体，由后者降解。

至于剩下的一个区段，古欣和同事们暂时还没能看清它的真面目。单从功能表型上看，这个未知区段非常关键。如果把它去掉，整个Midnolin蛋白将无法再帮助与之结合的其他蛋白实现降解。古欣目前只知它很重要，但暂时还不知道它为何重要。这将成为古欣和Christopher下一步的研究目标。

至此，Midnolin蛋白介导蛋白质降解的机制已被揭示。“我们发现的机制非常简单，而且相当优雅。”Christopher在接受采访时说。

同心结

Christopher与古欣的相识始于一场面试。读博最后一年，古欣需要尽快找到一个合适的实验室做博士后研究。那年，她参加了3个实验室的面试。Christopher所在的Elledge实验室是其中之一。

尽管最后没有选择Elledge 实验室，古欣却因此结识了Christopher这个天性纯粹、热爱科学的意大利男孩。

Christopher出生在美国，但父母都是意大利人，家庭观念很重。无论在事业上，还是在情感支撑上，Christopher都是古欣最亲密的伙伴。他为人直率，总能和古欣思维同频。更重要的是，Christopher和自己父母间的关系亲密，他完全能够理解并支持古欣与家人的深厚情感。这对古欣而言很重要，因为在她心里，始终藏着一个遗憾。

在古欣的旧行李包上有枚小巧的同心结，是8年前父亲送她出国读博时亲手挂上的。那时，同为科学家的父亲已确诊癌症，机场一别，是古欣和父亲的最后一面。

直到现在，她还清楚记得父亲最后的叮嘱：“MIT是所好学校，你要加油，爸爸等你回来。”

如今，她在《科学》发了论文、找到了自己的归宿，但最爱她的父亲却没能等到重逢。

2011年，古欣从中国人民大学附属中学毕业，被北京大学生命科学学院录取。2014年，大三下半学期，成绩优异的古欣开始着手申请留学深造的机会。与此同时，古欣的父亲被查出癌症。

“从小到大，爸爸对我都很严厉，期待很高。他也有自己的实验室，做信息科学方面的研究。”回忆起父亲，古欣的脸上浮现出少见的困顿。彼时的古欣才21岁，她甚至想过放弃申请留学、放弃科研，一心一意守在爸爸身边，陪他走完最后一程。

父亲的态度却很决绝：“如果你不申请，我就不太想治疗了。”古欣明白科研在父亲生命中的分量，作为女儿，她无力拒绝，更不愿让爸爸失望。

拿到MIT的博士录取通知书后，古欣依然想过放弃，“但我爸爸一直说，能进MIT不容易，要好好珍惜这个机会才对”。古欣不忍辜负父亲的期待，踏上了飞往美国的航班。

遗憾的是，在古欣前往MIT读书的第一年，父亲便去世了。猝然接到噩耗的古欣甚至来不及提前预订回国的机票，等她终于赶回北京时，爸爸已经去世3天了。直到现在，古欣仍然无法忘记父亲送她去机场的最后一别。

平日沉默寡言的父亲似乎已经意识到，这也许是见女儿的最后一面了。他一边叮嘱古欣好好学，别担心自己，一边默默取下自己一直用着的同心结，系在了女儿的行李包上。

8年来，古欣一直有一个信念，她相信爸爸一直在天上看着自己，甚至悄悄地把Midnolin蛋白推到自己身边。她抓住每个机会，努力把研究做到极致，因为不想让爸爸失望。最卖力的时候，古欣每周伏案工作超过80个小时，连做梦都在想实验为什么没能成功。

父亲对科研的热爱，古欣从小便看在眼里。他去世后，古欣会在无数个深夜辗转难眠，思考科学对爸爸、对自己的意义。

“每个人最后都会走向死亡，知识是能够永存于世、影响后人的最有价值的东西。”科研为古欣编织出了一个能穿越时空的“同心结”，和多年前父亲送她的那枚一样。

今年春天，Christopher成为了古欣的丈夫。这对结缘于科研，相知、相爱于一篇论文的情侣，终于走到了一起。

闲暇时，古欣喜欢画卡通画。捕捉万物神韵、勾勒线条再着色的过程，何尝不像科研？她还曾为Christopher创作过一幅俏皮的肖像画。画中的Christopher一双大眼睛炯炯有神，和望向科学、望向古欣的目光如出一辙。

从这些画作中，似乎能瞥见古欣的另一面。她的故事竟与Midnolin蛋白的3个区段有所呼应。无论遭遇任何事情，这个姑娘都完整地守护着自己的3个区段：一段向当下，一段敬回忆，剩下的一段，给永远处于进行时的自我。