新冠要被终结了？斯坦福研发新疫苗:比mRNA强百倍可针对所有毒株

也许人类可以打败新冠肺炎？

最近，斯坦福大学的科学家开发了一种基于铁蛋白的新冠肺炎纳米颗粒疫苗，它可以在非人灵长类动物中产生强大、持久和广谱的中和抗体。

结果表明，新疫苗引起的抗体反应比现有的mRNA疫苗强100倍。

更重要的是，它可以涵盖所有已知的品种。

地址:https://doi.org/10.1101/2022.12.25.521784

如果能证明它能在人体内产生同样强大的抗体，也许新冠肺炎会像天花一样成为人类社会的历史。

对了，这个研究背后的父亲是小扎。

终结新冠肺炎的疫苗来了？

自新冠肺炎疫情爆发以来，科学家们在疫苗研究方面取得了巨大进展。

根据数据，在新冠肺炎疫情爆发的第一年，大规模疫苗接种防止了1400多万人死亡。

然而，全世界仍然迫切需要疫苗。据世界卫生组织估计，世界上有近10亿人没有接种新型冠状病毒疫苗。此外，疫苗的成本普遍较高，低温储存和运输增加了其成本，很多人负担不起。

而且疫苗通过诱导或感染提供的免疫力会随着时间的推移而减弱；同时，新冠肺炎属于mRNA单链病毒，容易发生变异，从而逃避疫苗的保护作用。

因此，我们非常需要一种疫苗，能够为所有新型冠状病毒变异体(VOCs)提供更持久的免疫力，从而为全世界人民(包括儿童和婴儿)提供保护。

现在，这个美好的愿望有可能实现了。

来自Biohub和斯坦福大学的研究人员发现了一种基于铁蛋白-Delta-C70-铁蛋白-HexaPro (DCFHP)的蛋白质纳米颗粒疫苗。

他们发现，当以氢氧化铝作为唯一佐剂(DCFHP-alum)配制时，新疫苗可以引发针对已知品种(包括Omicron BA.4/5、BQ.1等)的中和抗体。)和非人类灵长类中的SARS-CoV-1，且效果持久。

在首次免疫后一年的加强免疫中，DCFHP-alum也能引起强烈的抗原反应。

此外，与许多新冠肺炎疫苗相比，这种疫苗的保存条件并不苛刻。测试结果表明，在超过标准室温的温度下，DCF HP-明矾的功效可以保持至少14天。

研究人员认为，DCFHP-alum不仅可以作为一年一次的加强剂，而且对儿童(包括婴儿)非常安全。

为什么是蛋白质纳米粒疫苗？

与亚单位疫苗相比，蛋白质纳米颗粒疫苗更容易被呈递抗原的树突状细胞吸收，纳米颗粒促进抗原的多价呈递、受体的聚集和B细胞的后续活化。

目前，这种基于铁蛋白的纳米颗粒疫苗对新型冠状病毒和其他病毒糖蛋白表现出很强的体液免疫应答，并且在临床试验中具有很高的安全性。

此前，这组研究人员已经尝试了一种基于蛋白质-SC-FER的纳米粒子疫苗。

s∏C-Fer包含一个突变的弗林蛋白酶切割位点和一个2-脯氨酸(2P)的预融合稳定替代物(该替代物也存在于FDA批准的新型冠状病毒mRNA疫苗中)。

特别是S∏C-Fer还缺失了棘突胞外域C端的70个氨基酸残基。

刺突蛋白是表达在新型冠状病毒表面的结构糖蛋白，是病毒宿主和组织嗜性的关键决定因素。新型冠状病毒S与ACE2受体结合后介导病毒进入靶细胞，因此是潜在的治疗药物靶点。

这些缺失的残基包含免疫显性的线性(非构象)表位。在恢复期的新冠肺炎血浆中，这些表位经常被抗体靶向。

与其他疫苗相比，如果去除铁蛋白纳米颗粒中的这些免疫显性线性表位，以及修饰后刺突蛋白的多价呈递，诱导抗体对小鼠的中和效果将大大提高。

将S C-Fer升级到DCFHP

在这个实验中，研究人员采用了S∏C-Fer的升级版本，Delta-C70-铁蛋白-HexaPro，或DCFHP。

他们用上述四种脯氨酸替代物补充了2P稳定替代物，并创造了六种脯氨酸替代物的版本(HexaPro)。

DCFHP示意图，包括将S∏C-Fer转换为DCFHP的修改。

上述工作表明，与2P版本相比，HexaPro新型冠状病毒的刺突蛋白具有更高的稳定性和更好的表达。

此外，当温度变化时，DCFHP的稳定性比S∏C-FER强。

结果表明，DCFHP-alum在小鼠中引起针对新型冠状病毒变体的强烈且持久的免疫反应。

此外，通过对小鼠进行免疫接种，研究人员发现，在4℃至37℃的温度范围内，DCFHP-alum可以保持其稳定性至少14天。

因此可以推测DCF HP-明矾疫苗不需要冷藏。

DCFHP的三维重建冷冻电镜密度图

后来，研究人员在恒河猴身上进行了实验。

用DCFHP-alum对恒河猴进行两次剂量的肌肉免疫后，产生了持久而强大的中和抗体，包括Omicron BA.4/5 37和BQ.1，还产生了平衡的Th1和Th2免疫应答。

令人惊讶的是，这些非人灵长类动物(NHP)的抗体也显示出针对不同SARS-CoV-1假病毒变体的强而持久的中和活性。

大约一年后，研究人员给恒河猴注射了第三剂DCFHP-alum的加强注射，这也在它们体内产生了强烈和广谱的中和抗体反应。

也就是说，DCFHP-alum不仅可以作用于新冠肺炎的各种品种，还可以促进新冠肺炎疫苗在世界范围内的接种。

这个方案非常经济有效，以后每年可以打一次加强针。

实验的结果令人惊讶。

为了研究DCFHP-alum疫苗的稳定性，研究人员将样品在4C、27c或37c下储存不同时间，并在单剂量小鼠免疫研究中评估这些储存样品的免疫原性。

值得注意的是，在假病毒中和试验中，DCFHP-alum疫苗在所有温度和储存期都保持了相似的免疫原性。

因此，研究人员得出结论，DCF HP-明矾在37℃下储存两周之后仍然稳定。

研究人员选择了10只年龄在3岁至9岁之间的雄性恒河猴，并将它们分成两组(A组和B组)。

首先，两组恒河猴在第0天同时进行第一次免疫，然后在第21天(A组)或第92天(B组)接种加强疫苗(图3A)。

根据加强免疫14天的评价，较晚接种的恒河猴能产生较好的中和抗体(图3C和d)；平均而言，B组不同品种的中和反应比a组增加了4倍左右。

在进一步的研究中，发现所有非人灵长类动物与原始毒株的中和抗体反应至少250天(图4A和c)。

同样，B组大多数动物对BA.4/5和不同序列的SARS-CoV-1保持可检测的中和效力，持续约一年(图4D)，其效价通常高于A组(图4B)。

为了查明DCF HP-aluminum是否可以用作年度疫苗，研究人员在第381天再次给所有恒河猴注射加强注射。

结果表明，A组和B组恒河猴均表现出较强的免疫反应。原始毒株BA.4/5、SARS-CoV-1和BQ.1的平均NT50值分别约为10 4、10 3.5、10 3和10 3(图5A-H)。

总结

研究人员表示，虽然DCFHP-alum疫苗是基于最早的原始毒株序列，但它可以在非人灵长类动物中引发针对新型冠状病毒变异体和SARS-CoV-1的强大和广谱的中和抗体反应(包括针对BA.4/5、BQ.1和SARS-CoV-1)，持续时间可能超过250天。

DCFHP-alum可通过对非人灵长类动物的初次免疫为新冠肺炎变种提供广泛的保护，因此DCFHP-alum可作为未感染或未感染人群的重要初次疫苗。

同时，作为常规儿童免疫项目的一部分，铝盐佐剂的优异安全性在过去几十年中已经得到证实，也是婴儿疫苗中的常用成分。因此，DCFHP-alum也可能是帮助婴儿建立抗新型冠状病毒免疫印记的理想方法。

此外，基于CHO的细胞系可以实现新疫苗的低成本和大规模生产，并且还可以在超过标准室温的温度下稳定储存两周以上。

综上所述，研究人员认为DCFHP-alum是开发新疫苗的绝佳候选材料。返回搜狐，查看更多

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