行业观察 | 超级“流感药”来袭、RSV将有药可用，中国抗病毒药正进入创新无人区

文 | 顿雨婷

自12月7日“国十条”发布至今，全国多个城市已经历了第一波疫情冲击，感冒退烧药一度脱销。现在，重症高峰将至，新冠口服药更是“一药难求”。在此之际，本土药企纷纷对抗新冠病毒药物发起总攻，借势快速完成患者临床入组，加速推进产品上市。

而抛开新冠，其实此前，在抗病毒领域我们很难看到如此热闹的景象。尤其是随着丙肝可以临床治愈、HIV得到控制后，全球抗病毒药物的研发投入在过去几年持续减少，且还是以抗HIV药物及抗肝炎药物为主。

从市场规模上看，全球抗病毒药物在2016年达到614亿美元的峰值后就慢慢走低，2019年市场规模为564亿美元，与抗肿瘤药的千亿美元规模形成鲜明对比。

抗病毒药是个好赛道吗？

在供给侧，尽管此前已历经SARS、MERS、Ebola，可供人们选择的备用抗病毒药物依然少之又少。但因为病毒传播带来的大流行性疾病越来越高发，除了新冠，还有今年被热议的猴痘病毒，现在肆虐欧美的RSV（呼吸道合胞病毒）和流感......都让医疗系统进一步承压。长期来看，随着生态系统越来越脆弱、人口流动越来越频繁，病毒性传染病可能阶段性爆发，这些都会让抗病毒药物迎来新机遇。

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在面对这种抗病毒药和抗肿瘤药的“gap”时，曾在医院肿瘤中心工作过的朗玛峰创投高级合伙人谈文龙表示，真实情况其实不尽然如此。他告诉36氪，肿瘤说大也大，但因为医保谈判和集采，具体到单个药品品种上其实规模挺小。以一些靶向药为例，具体到每个适应症上的药品所覆盖病人数量（特定的基因突变）其实很少，“能到大几万人就不错了”；而且肿瘤病人特殊，本身的用药周期相对较短。

而在抗病毒药物领域，“若把海外最好的药物带到中国来、用中国的价格来做，而且中国有足够多的病人，再加上相对低的制造成本，中国有非常大的优势。”

据悉，抗病毒药物可以分为两大类：干扰病毒复制的小分子药物和靶向病毒衣壳蛋白的中和抗体。因为大部分小分子药可口服，不太容易耐药且定价相对较低，其市场优势更为显著。“一个小分子药如果做CMC的话，1500万到2000万元就够了，抗体则要3000万到4000万就够了，生物制剂譬如CGT则远不止如此。”

现如今，抗病毒药物领域也在如火如荼地展开研发攻关：针对不同的病毒传染病类型，除了传统的聚合酶和蛋白酶抑制剂，还有核酸药物、进入抑制剂，以及靶向宿主细胞药物，它们越来越多地出现在各大药企的研发管线中。

哪些会成为最有前景的抗病毒药物？谈文龙表示，可以先排除一些领域：在技术上没有突破的领域，譬如抗艾滋病、腺病毒、柯萨奇病毒等药物在科学研究上暂无重大突破；现有技术已经达到非常高的水平，譬如抗丙肝药物，病人可实现治愈。剩下的技术或科学研究上有重大进展的，譬如流感、RSV、乙肝等，很多都是易传播、致病性强但“缺药”或“缺好药”的领域，都很值得探索，市场也很明确，“就看科学家和企业在这些领域是否能好的解决方案了”。

而单款药的市场前景则取决于多个因素：首先是看患者人群的基数，主要参考流行病学数据；其次，看剂型和药效，“譬如注射剂成本会高很多、价格一般也更贵”，药效好也值得更高的价格，就像玛巴洛沙韦之于奥司他韦；最后，看是否有快速且经济的检测手段，“以流感为例，病程周期短需要快速识别，加上它的整体诊疗费用老百姓心里都有杆秤，诊断费用就不能太高”。36氪了解到，国内外已有不少IVD企业均在重点布局开发呼吸道多重检测产品，或能顺应这一需求。

以下，本文试图对细分市场前景、基本发展逻辑、标杆产品和入局创新企业进行简单盘点和分析。

寻求国产超级“流感药”

2018年在社交媒体上刷屏的长文《流感下的北京中年》曾做了一次社会层面的科普——流感是会致死的。流感主要为甲流、乙流，患者可能发生肺炎、支气管炎、鼻窦炎等并发症造成住院甚至死亡，是传染力强的“国家法定传染病”。

据世界卫生组织（WHO）估计，全球范围内，每年流感季节性流行可导致逾60万例死亡，相当于每48秒就有1人因流感死亡。而一次全球范围的大流感甚至可能导致数百万人丧生，譬如1918年的西班牙大流感。全球每年成人的流感罹患率可达5%-10%，儿童更高达20%左右。这意味着在流感高发季，每10个成人中就有一人感染流感；每5个儿童就会有一个人感染流感。

在流感药领域的创新开发上，随着新一代“流感神药”——玛巴洛沙韦（日本盐野义制药公司和罗氏联合研发）的问世，它是近20年来首创的具有全新作用机制的抗流感病毒新药——通过抑制流感病毒的cap-依赖型核酸内切酶来抑制病毒复制，其全疗程只需一次服药，就能在24小时内停止病毒排毒，缩短传染期并大幅减少流感症状持续时间，“1片能抵得上10片奥司他韦”，被赋予了很高的期待。

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在上述这种明显的给药优势和疗效优势下，尤其是在在中美 贸易 战大背景下，中国目前难以再像达菲那样对玛巴洛沙韦进行再次专利强制许可，国内必须依靠自研，创业者们也看到了国产“超级流感药”的希望，并集中在“只需要服用一次”的这项创新上。

在这个方向上，国内目前进展较快的有众生睿创的ZSP1273——一种治疗甲型流感的小分子RNA聚合酶抑制剂，已进入临床III期；另外还有青峰医药&银杏树药业的核酸内切酶抑制剂GP681，今年7月已登记了一项3期临床试验；征祥医药的RNA聚合酶抑制剂ZX-7101A，也正处于II/III期临床阶段——据某位投资人透露，“最近有些药企正在抢BD”；另外还有开发对标玛巴洛沙韦的国产流感神药的安谛康生物也在今年10月进入II/III期临床。

安谛康生物CEO朱孝云在接受36氪采访时就表示，流感药属于公共卫生安全领域所需的重要物资、具有战略意义；针对重症流感全球范围内可选的药物手段极其有限；临床上也迫切需求可缩小流感病毒流行社会面传染范围和规模的药物，“这些是其核心价值所在”。

征祥医药联合创始人郝小林则表示，抗流感新药研发周期短，尤其是临床时间短，“只需要一个流感季就可以完成”，能成为率先实现商业化的品种。谈文龙也表示，“流感病人从入组到出组，可能也就一周左右，最长不会超过14天；但一个肿瘤病人从入组到结束至少得要一年。”

而且，其实在流感领域早已出现了“制霸”市场近20年的奥司他韦（靶向神经氨酸酶），其原研药是罗氏的“达菲”，在国内东阳光药的“可威”销售额甚至超过“达菲”，成为了“流感神药”。据悉，仅仅在2019年一年内，凭借奥司他韦这一款药物，东阳光药收入就达到了59.3亿元，占据公司全部收入的95%。

谈文龙认为，在流感领域，在新的药物机制，国内还会出现类似“可威”这样的爆款流感药产品，尤其是在具备“预防传染”这一功效之下。当然，抗流感药物的准入门槛也并不低，尤其对安全性的考察要求高，这也意味着除了靶点发现外，企业对分子结构做创新设计和改造的难度都很高。“很多抗肿瘤药会造成血液系统毒性也能上市；但若是非肿瘤领域的药物，吃完若有白细胞下降等安全性事件就肯定会被毙掉。”

“无药可用”的RSV感染？

近一个月以来，美国遭遇“三重疫情”——新冠、流感，以及呼吸道合胞病毒（RSV），导致数百万民众染病，美国国内感冒药供不应求，医院急诊室人满为患，全国医疗系统也是不堪重负。其中，新冠药的热闹自是不用说，从最早的瑞德西韦（Remdesivir），到莫纳皮拉韦(Molnupiravir)，再到奈玛特韦/利托那韦片（Paxlovid），抗疫的战场上已近挤满了玩家；流感也有特效药，但唯独RSV“无药可医”。

据了解，RSV是一种常见的通过空气传播的RNA呼吸道病毒，通过口鼻吸入进入气管和肺部，侵入上皮细胞导致气道损伤，分泌呼吸道粘液阻塞管腔，引起呼吸困难。RSV感染的常见症状是流涕、发热、咳嗽和哮鸣，病情严重后会引发呼吸窘迫，甚至造成气道堵塞，引起呼吸衰竭甚至死亡。

爱科百发CEO邬征在作日举行的启明创投CEO云端峰会上指出，在社会重新放开的后疫情时代，RSV可能会与新冠、流感一起叠加爆发；而且RSV一旦感染，将对“一老一小”及免疫缺陷等弱势群体造成较大危害。

据统计，2020年全球5岁以下儿童RSV严重感染发病人数达到约3400万人，其中中国约300万人；全球65岁以上老年人严重感染发病人数达到约490万人，其中国内约120万人。WHO估计，每年全球有16万儿童死于RSV感染，是导致儿童死亡的重要原因。老年人和患有慢性肺部疾病的人感染RSV后也有很大概率会发展成重症，甚至死亡。

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不过，目前全球尚无针对RSV的有效治疗方法，唯一一款RSV预防药物帕利珠单抗（阿斯利康Synagis）在中国还未获得批准，且主要用于高危患儿，只能预防性使用。即便如此，它过去十年里仍达到16亿美元销售峰值。可以说，在RSV感染患者中尤其是儿童患者，仍有很高的医疗需要未得到满足，也有很大的“商机”。

不过儿童药物设计及临床试验颇具挑战，这给RSV治疗药物的开发带来难度，国内入局者也并不多。

在药物供给端，日前爱科百发抗RSV的创新型药物AK0529（药品名爱司韦®）已在中国递交上市申请，目前已被纳入“优先审评审批”程序，有望成为全球第一个抗RSV的小分子治疗药物。

另外国内还有山东丹红制药和先为达“进场”，不过去年6月丹红制药的RSV感染治疗药BC0335颗粒由于严重不良反应被国家药监局责令暂停I期临床试验；去年7月先为达披露其研发的具有抗RSV功效的广谱抗病毒药XW001吸入溶液在国内I期临床试验结果良好，但当前进展未知；安谛康生物在此也有管线布局。

在海外，强生和辉瑞（5.2亿美金购自ReViral）均在研有具有RSV病毒感染治疗作用的RSV融合蛋白抑制剂。其中强生的JNJ-678目前已进展到临床III期，已获得NMPA、FDA突破性疗法认定；辉瑞RV521进入临床II期。

但在传染病领域的一个基本常识就是，预防远大于治疗。所以在抗RSV领域，也是聚焦在预防环节的企业更多，尤其是开发疫苗的企业。

像爱科百发近期就从中国科学院微生物所引进另一个临床前RSV抗体药物，用于RSV感染的预防；泰诺麦博生物的核心产品长效重组RSV抗体TNM001也是拟先用于早产儿及婴幼儿的RSV感染的预防。疫苗企业更是不胜枚举（具体如下图）。

RSV疫苗企业盘点（国信证券经济研究所整理）

在国内的疫苗开发方面，艾棣维欣RSV疫苗在研产品ADV110，面向6个月至5岁的儿童及65岁以上的老年人，目前处于II期临床阶段；沃森生物&蓝鹊生物的RSV mRNA 疫苗、智飞绿竹RSV组合疫苗、石药集团RSV疫苗处于临床前阶段。整体来看，患者基数庞大加入局者少且整体处于研发早期，还有一定机会窗口。