单抗、双抗、三抗，肺癌新型免疫治疗的进展 | WCLC 中国视角

WCLC 是致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的会议，每届都有来自全球 100 多个国家的 7000 多名专业人士参会，共同探讨肺癌和其他胸部恶性肿瘤的前沿诊疗进展。由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的 2023 世界肺癌大会（WCLC）于 9 月 9-12 日在新加坡举行。

备受关注的「中国专场」，是由 IASLC、CSCO 和 CAALC 共同举办的「IASLC-CSCO-CAAIC 联合会议（Joint IASLC-CSCO-CAALC Session）」，会上，同济大学附属上海市肺科医院周斐教授分享了中国视角下新型免疫药物在中国的研发进展，即「New IO Drug (Beyond PD-1/L1) Development in China - Chinese Perspective」（摘要号：WS02.12）。丁香园肿瘤时间整理总结如下：

总结经验教训，从「模仿」到「一流」

免疫治疗（IO）引领了 NSCLC 治疗新时代，在 IO 时代，IO 单药、IO+化疗已广覆盖用于晚期 NSCLC 的一线治疗，目前免疫检查点抑制剂（ICI）已改变晚期转移性 NSCLC 的一线治疗格局。在过去的十年里，在未被满足的医疗需求、创新环境和政策支持的推动下，从「模仿（me too）」到「一流（first in class）」，肿瘤免疫治疗药物在中国得到迅速发展。

在既往研究中能够观察到「前所未有」的持久反应，但是只有一小部分患者可以从当前的 IO 中获得长期生存获益，寻找新的免疫药物刻不容缓，于是一系列的新型免疫药物应运而生。

单克隆抗体，疗效初现

LVGN6051，CD137/4-1BB 激动性单克隆抗体（mAB）

LVGN6051 是一种条件性 4-1BB 激动性单克隆抗体，在肿瘤微环境中选择性结合 Fcγ 受体 IIB，以获得最佳活性。今年 ASCO 报道， LVGN6051 在接受严格治疗且 ICI 治疗失败的 NSCLC 患者中显示出良好的抗肿瘤活性，6 例患者中有 3 例达到 PR。

IBI110，抗 LAG-3 单克隆抗体

LAG-3 是一种免疫检查点受体蛋白，其功能是控制 T 细胞反应、激活和生长，IBI110 是我国自主研发的 IgG4κ 型重组全人源抗 LAG-3 单克隆抗体。2022 年 ASCO 会议上报道了 IBI110 单药或与信迪利单抗（抗 PD-1 mAb）联合用于治疗晚期实体瘤患者的 Ia/Ib 期剂量递增研究，结果显示：剂量递增完成，未观察到剂量限制性毒性（DLT）。在 43 例可评估的患者中，研究者认为的最佳反应包括 6 例 PR（1 例癌症、4 例 NSCLC 和 1 例 SCLC 患者）和 23 例 SD。

Ociperlimab，抗 TIGlT 单克隆抗体

Ociperlimab 是一种人源化 Fc 完整 lgG1 抗 TIGlT 单克隆抗体，以高亲和力与 TIGIT 结合。AdvanTlG-105 为抗 TIGIT 单抗 Ociperlimab+替雷利珠单抗（Tislelizumab）联合化疗一线治疗转移性鳞状和非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的 1b 期剂量扩展研究，2022 年 ESMO 大会报道，队列 1（初治鳞癌）中未经确认的 ORR 为 57.5%，队列 2（初治非鳞 NSCLC）为 54.8%，且该组合安全性良好。

抗 LAG-3 单抗 LBL-007、OX40 激动剂 BGB-A445

今年百济神州发起了一项 II 期、开放标签、多臂研究，旨在评估在既往未治疗、局部晚期、不可切除或转移性 NSCLC 患者中，替雷利珠单抗联合研究药物（抗 LAG-3 单抗 LBL-007 或 OX40 激动剂 BGB-A445）加或不加化疗的疗效和安全性，目前研究还在招募中。

Tifcemalimab，抗 BTLA 单克隆抗体

BTLA 是一种在 B 细胞、T 细胞和 NK 细胞上表达的新型抑制性共信号受体。Tifcemalimab 是一种人源化 IgG4 单克隆抗体，可结合 BTLA 并阻断其与其配体 HVEM 的相互作用。

吉林省肿瘤医院程颖教授和中国医学科学院肿瘤医院王洁教授牵头开展一项 I/II 期临床研究（NCT05000684），旨在晚期肺癌（NSCLC 和 ES-SCLC）患者中评估 tifcemalimab 联合特瑞普利单抗治疗的安全性和疗效。今年 ASCO 报道结果显示，在 38 名可评估疗效的 SCLC 患者中，ORR 为 26.3%，DCR 为 57.9%。未接受 IO 治疗的患者的 ORR 为 40.0%，PFS 为 5.5 个月。

LM-108，新型抗 CCR8 单克隆抗体

CCR-8 仅在肿瘤浸润的 Tregs 上表达，使其成为癌症免疫治疗的一个有前景的靶点。LM-108 通过消除小鼠模型中的肿瘤相关 Tregs 显示出有效的抗肿瘤活性，LM-108 与 PD-1 抗体协同作用，在 PD-1 耐药模型中产生强大的抗肿瘤活性。

LBL-019，新型抗 TNFR2 单克隆抗体

TNFR2 是 TNF-α 的受体，在免疫细胞和一些肿瘤细胞中高选择性表达，将生存和免疫刺激信号转导至表达该受体的细胞。LBL-019 是一种人源化抗 TNFR2 抗体，在小鼠肿瘤模型中，无论是单药治疗还是与抗 PD1 抗体联合治疗，都显示出强大的抗肿瘤疗效。LBL-019 已被 NMPA 和 FDA 批准进入 I 期临床研究。

双抗三抗，百花齐放

除了单克隆抗体，双特异性抗体（bsAbs）也不断发展，其作用机制为：重定向免疫效应细胞（T、NK、骨髓细胞），恢复和增强抗肿瘤免疫力，结合 T 细胞重定向和免疫检查点抑制剂。国内外 bsAbs 临床试验逐渐增多，全球研究主要集中在 T 细胞重定向双特异性抗体（如 CD3-BiTEs），中国研究主要集中在双重免疫检查点抑制剂（如与 PD-1/PD-L1 结合的 BsAbs）。

2022 及 2023 年 ASCO 年会上，张力教授团队报道了研究数据，该研究分 3 个队列：队列 1 为 EGFR/ALK 突变阴性的初治晚期 NSCLC 患者；队列 2 为 EGFR-TKI 治疗失败的晚期 NSCLC 患者；队列 3 为抗 PD-1/PD-L1 抗体联合含铂化疗治疗失败的晚期 NSCLC 患者。最新结果显示：队列 1 中腺癌患者 ORR 为 67%，PFS 为 12.3 个月，鳞癌患者 ORR 为 52%，PFS 为 11.0 个月；队列 2 患者 ORR 为 68%，PFS 为 8.5 个月；队列 3 患者 ORR 为 40%，PFS 为 7.1 个月。

2022 年 ASCO 年会上，周彩存教授团队以壁报形式发布了 AK112 单药一线治疗晚期 NSCLC 的研究数据，结果显示：88.5%（85/96）的患者发生了所有级别的 TRAE，3/4 级的 TRAE 发生率为 13.5%；AK112 耐受性良好，抗肿瘤疗效显著；在 PD-L1≥1%，AK112>10 mg/kg Q3W 剂量治疗的患者中，ORR 为 60%。

该研究为一项随机、III 期、双盲临床试验，旨在评估 AK112 对比帕博利珠单抗在晚期 NSCLC 患者中的疗效和安全性，入组患者均为 PD-L1 阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性 NSCLC 患者，入组后按 1:1 的比例随机接受 AK112（20 mg/kg Q3W）治疗或帕博利珠单抗（200 mg Q3W），直至肿瘤进展，主要研究终点为独立影像学评估委员会 (IRRC) 评估的 PFS。目前研究仍在入组中。

该研究为一项开放、多中心、多队列、单臂Ⅱ期临床研究，旨在评估 KN046 单药在非小细胞肺癌中的疗效、安全性和耐受性。入组患者为既往接受过一线含铂化疗失败且未接受过免疫治疗的晚期 NSCLC 患者，入组后分别接受 KN046 3 mg/kg(队列 A) 和 5 mg/kg(队列 B) Q2W 治疗。结果显示，在队列 A 和队列 B 中，盲法独立评审委员会（BIRC）评估的 ORR 分别 13.3% 和 14.7%，中位 PFS 分别为 3.68 和 3.68 个月，中位 OS 分别为 19.70 和 13.04 个月。最常见的 TRAE 是贫血（28.1%）、高血糖（26.7%）和输液相关反应（26.7%）。

该项开放性、多中心 II 期临床试验，旨在评估 KN046 联合含铂双药化疗治疗晚期 NSCLC 患者的疗效及安全性。入组患者被分配到两个队列：队列 1（NSQ）为非鳞状 NSCLC 患者，接受 KN046 联合培美曲塞和卡铂化疗；队列 2（SQ）为鳞状 NSCLC 患者，接受 KN046 联合紫杉醇和卡铂化疗。结果显示，在所有入组患者中，确认的 ORR 为 46%；在 NSQ 和 SQ 队列中，中位 PFS 分别为 5.8 个月和 5.7 个月，中位 OS 分别为 27.2 个月和 26.6 个月。在安全性方面，最常见的 KN046 相关的 3 级 TEAE 为腹泻 (6.9%)、丙氨酸转氨酶升高 (4.6%) 和皮疹 (4.6%) 等；3 级及以上免疫相关 AEs 的发生率为 12.6%。

该研究为 2 期研究，旨在评估 KN046 用于既往 EGFR-TKIs 治疗失败的 EGFR 突变阳性的转移性 NSCLC 患者的疗效和安全性。结果显示，在 26 名患者中，ORR 为 26.9%，DCR 为 80.8%，中位 PFS 为 5.52 个月，中位 OS 为 12.68 个月。在安全性方面，最常见（≥10%）的 TRAE 包括贫血、AST 升高及 ALT 升高。

QL1706 是一种新型双功能抗体，含有抗 PD-1 IgG4 抗体 iparomlimab 和抗 CTLA-4 IgG1 抗体 tuvonralimab 的混合物，以固定比例 (2:1) 从同一单细胞中产生，并作为一个产品一起制造（单克隆抗体对 MabPair）。2023 年 ASCO 年会壁报展示了多项 QL-1706 在肺癌中的研究。

一项为 II 期开放、单臂、多中心研究，旨在探讨 QL1706 联合卡铂/依托泊苷（EC）作为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗的安全性和有效性，结果显示，39 例 ES-SCLC 患者中，ORR 为 89.7%，PFS 为 5.7 个月，中位 OS 尚未达到。

另一项是Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心的临床研究，即 DUBHE-L-304 研究，旨在探讨 QL1706 或安慰剂加含铂双药化疗作为完全手术切除后的 II-IIIB 期 NSCLC 辅助治疗的疗效和安全性。入组患者均为无 EGFR 敏感突变和 ALK 融合基因的 NSCLC 患者，主要研究终点为在 PD-L1≥1% 人群中和全人群中研究者评估的无病生存期（DFS）。

LB1410 是重组人源化抗 PD-1/TIM-3 bsAb，比 TIM-3 和 PD-1 mAb 组合有更好的 T 细胞活性、DC/T 活性。在 PD1 耐药小鼠模型中，LB1410 已显示出抗肿瘤疗效，目前 I 期试验正在进行中。

PVRIG 与 CD112 相互作用，但不与 CD155 相互作用，是人类 T 细胞和 NK 细胞的新检查点。PVRIG 和 TIGIT 是 CD8+ T 细胞上的非冗余抑制性受体，靶向这两种途径可增强体外抗肿瘤反应。SHR-2002 和 PM1009 已被 NMPA 批准进入 I 期临床研究。

目前暂无三特异性抗体相关药物获批上市，但 TsAbs 相关研究不断增加。有研究发现，CD19/CD22/CD3 三特异性抗体增强治疗效果并克服针对 B-ALL 的免疫逃逸；Her2/VEGFR2/CD3 三特异性抗体通过优化结构设计提高 T 细胞的抗肿瘤作用。

最后，周斐教授总结了肺癌 IO 的未来发展方向，是联合新型肿瘤免疫治疗，ADC，抗肿瘤疫苗、细胞治疗、溶瘤病毒还是靶向治疗？还需大家进一步探索。