恒瑞怒告合作方，抗癌新药宣告闯关失败

作者| 李昀

来源| 深蓝观

导语：管线的强强联合，两条腿走路肯定比一条腿快。

当年轰动一时的合作，最终走到了双方最不愿看到的这一幕。

几天前，一纸民事诉讼书被公开：恒瑞将曾经的合作方大连万春布林医药有限公司（下称“万春”）告上了法庭。

文书显示，2023年5月11日，申请人恒瑞医药向北京市第二中级人民法院申请仲裁程序中的财产保全，请求查封、冻结被申请人大连万春名下财产，限额2亿元。

由于2亿元正好符合当初两者针对普纳布林的首付款金额，因此市面上便有了“追讨”首付款的说法。由于这种情况极为罕见，因此也有人猜测是“因为数据问题而造成重大违约”的赔偿款。

不管是哪种情况，如今两家药企的际遇都令人唏嘘。

两年前，恒瑞和万春达成了针对普纳布林的授权协议，其中包括一次性支付万春布林首付款2亿元以及不超过13亿元的里程碑付款。普纳布林可以与培非格司亭联用，预防化疗引起的中性粒细胞减少症；也可以和与多西他赛联用治疗晚期非小细胞肺癌。

这曾经有可能是一个双向拯救的故事。如果普纳布林获批，恒瑞可以宣告自己多年以来的转型终于成功，将一枚实实在在的First In Class收入囊中；而万春也可以从一家多年未盈利的Biotech进阶成一家真正的商业化药企。

然而，现实的情况是：在2021年底FDA拒绝批准之后，今年3月10日，普纳布林在国内的新药上市申请再次失败。这也引发了两家公司的彻底决裂。

合作的失败是个概率问题，但当初的冲动确实增加了这个概率的系数。

更重要的是：当年创新药产业一片乐观的情势下，大家还会把“九死一生，愿赌服输”挂在嘴上。而如今，当昔日的合作伙伴对簿公堂，似乎也在暗示着：企业们已经“输不起”了。当然，从好的角度来说，这也提醒了行业冲动选择的后果，以及面对未来应该更加谨慎。

蜜月期的结束

一般来说，授权协议达成后讨回首付款和已支付里程碑付款都没有先例。但这不包括有条件的付款条约。

其实从更早的时候，恒瑞就已经出现了放弃普纳布林的迹象。“这个事情很早就有苗头了。去年他们就计提了1亿多元的减值准备，说明研发大概率已经终止，或者对上市没抱什么期待。”一名医药领域的投资人说。

除了触发相应条件以外，“讨钱”也有可能是由于信息披露出现重大问题。“如果披露方违反诚信原则，隐瞒或曲解数据，可以要求赔偿。赔偿的上限可能是已收到的全部付款。”一名法律从业者说到。

对于这次“讨钱”，一些业内人士认为“形式大于实际”。对于恒瑞这家公司而言，2亿元并不算多，大概率是因为具体合同的规定。

而对于讲全部身家押在了普纳布林的万春来说，官司的输赢也失去了意义。不管最后的结果怎样，这家公司的消亡几乎已成定局。“就算不打官司，万春也快垮了。他手上就2.5个亿，还有欠款，现金很快就支撑不了它打官司了。剩下个5000万，什么事情都做不了，用来遣散剩下的员工刚刚够。” 一名创新药企业从业者说。

这场官司不仅正式拆散了两家药企，可能也给中国Biotech和中国Pharma的蜜月期画上了休止符。不少业内人士表示，在这场信任危机之后，合同会越来越难做。尤其是卖方，面临的风险和顾虑会更多。

近两年，国内license-out的产品被退货已经不是新鲜事，一些国内pharma在其中捡漏，由此开启了国内扫货的风潮，这些“货”最终也成为了中国最早一批上市的创新药产品。

但随着国内药物审批政策的收紧，以及各大药企管线的缩减，这种本土Biotech+Pharma的合作模式也许即将产生不小的裂痕——而这场官司正发出了这样的预警信号。

被拒的延续

2021年的时候，曾有过一阵子声势浩大的国产PD-1出海运动。但现在看来，当时众药企确实有些“起猛了”。而万春就是其中一家。

2021年4月，万春向国家药监局和美国FDA同时递交了普那布林新药上市申请。最终两次申报纷纷折戟：2021年12月1日，FDA以对照试验不足为由拒绝批准；今年3月10日，恒瑞医药公告：普那布林在国内的新药上市申请失败。

万春是一家2017年在美股上市的公司，而恒瑞是一家本土药企。两家的申报策略和市场目标不太一样。“对万春来讲肯定还是想做全球市场，中国的市场对它来说太小了。之前FDA也开了一个口子，就是你不需要美国数据也可以来报BLA或NDA。”上述创新药企业从业者说。”

上述从业者指的是曾经流行过的“中美双报”。2018年，随着中国成为ICH管理委员会成员，临床数据的两地通行成为可能。至少在当时，“ICH国家可以接受中国数据”成为了一种业界共识，这也让万春和恒瑞两家公司能破除差异、走到一起。

但从去年开始，这种共识开始破产。国产PD-1的出海拒信频传。一头部出海药企收到了FDA的 “基于中国开展的临床Ⅲ期试验数据，无法批准在美上市”的正式回函；两家国内Biotech的极具希望通过FDA审评的药品，审批时间被推迟。

“被拒”涉及到两个最关键问题：其一就是国际多中心临床试验不充分，特别是小分子药物，中国人群数据无法代表美国人群数据；其二就是因疫情造成的现场检查的难度——最后大家发现，“中美双报”要付出的远比大家想象的要多得多。

因为这种原因，万春的普纳布林也没能幸免——普纳布林II期和III期临床试验鲜有美国患者参与，患者大多数来自中国和乌克兰，其它地区寥寥。

至于为什么万春作为一家心怀全球市场的公司，却没有大规模做美国的临床数据，一些行业人士认为主要是因为“没钱”。“万春其实算是最早一批在美上市的biotech，但作为一家中国药企没有什么关注度，股价一直惨淡。那几年美国biotech的发展日新月异，这样一家未盈利公司很快就被埋没了。”上述医药领域的投资人说。

2017年3月9日，万春药业登陆美国纳斯达克市场，首发价格为20美元/股，为当年首家美股IPO的生物技术公司；如今，股价已跌至0.88美元/股。（截至美东时间9月14日）

等到2021年8月恒瑞接手的时候，普纳布林的临床试验已经进入临床收尾阶段，无法再亡羊补牢。“已经快形成CSR报告了，快进行NDA了。”

顶着少有美国数据的硬伤“闯关”，一方面是上述“中美双报”给予的错误的乐观信号，另一方面也是因为当时还是PD-1出海的试水阶段，因此企业存在侥幸心理。“企业就觉得还是要闯关，闯了才知道行不行。”

但是，这次未竟的闯关却在两年后造成了严重的后果：在一些业内人士看来，普纳布林在美与在中“被拒”之间存在一定的关联。

“如果普纳布林只报中国药审的话，CDE大概率是会批的。”上述创新药企业从业者说到，“这个产品就处在可批可不批之间，批也有道理：之前有看起来更差的都批了；不批也有道理：中性粒细胞减少症也不是无药可用。”

但既然FDA否决了申请，那相当于暴露了自身临床数据和过程中的问题——对此，CDE无法视而不见。

更何况，中国的肿瘤药市场早已不是几年前“无药可医”的状态，上市门槛的抬升有目共睹。今年6月，嘉和生物的杰诺单抗新药上市申请未获批准，成为了国内首次PD1新药上市申请被拒的案例。一系列的事件表明：不管是中国还是美国，新药上市如今都必须要拿出十二分的小心和严谨了。

心急的BD走得快，但不远

“这个项目当时很多人都看过，但大家都有些顾虑没敢出手，所以一直留到了三期。”对于普纳布林这款新药，一名产业人士说到。

2021年和出海潮同时发生的，就是国内药企的扫货潮。“出海和扫货也是有点关系的。当时大家都想拿第一张PD1出海的门票，可能有点竞赛的意思。所以首先是要速度快，BD看的都是能最快出结果的项目；其次就是买得多，扩充产品线，抵消医保降价的影响。”上述投资人说。

当时，先声、再鼎、复星、正大天晴都是license-in模式的主力军。而恒瑞跟他们相比，还有一些不同：“以前恒瑞不做BD的，都是内部自己做，拿外面的数据和内部的数据相比，做一个验证，最后一般也不会买。但它那时有点着急了。” 上述创新药企业从业者说到。

之所以着急，除了竞争者们的出海步伐加快以外，也是因为2021年恒瑞集采失利的打击。在第五批国采中，恒瑞痛失造影剂产品的标的，其余6个中选产品的销售额也面临腰斩。“麻醉和造影剂进集采后，基本上一半的销售额被打掉了。”

多重原因下，恒瑞达成了与万春的合作。普纳布林的靶点风险不高，临床数据也已经尘埃落定。尽管在当时的美国业内对其有强烈的质疑声音：根据Night Market Research与一些肿瘤学专家的沟通，普纳布林在化疗周期中的干预效果、试验设计、数据透明度和真实性等，都存在很大的问题与不确定性。

但恒瑞在当时并没有看到、或是看到后弱化了这些风险。外忧内患的焦虑是一个方面，另一方面是恒瑞对以往经验的自信和依赖。“一家有强大的营销实力的公司，可以给大家讲故事：管线的强强联合，两条腿走路肯定比一条腿快。加上自己和医院的深度关系，可以最后获得商业上的成功。”

和万春类似的，还有恒瑞和天广实的合作。2021年9月，恒瑞医药宣布与天广实生物就CD20抗体药物MIL62达成协议，向后者进行约3000万美元的股权投资。今年6月，两家公司宣布BD项目合作终止。

据业内人士猜测，天广实的MIL62临床进展缓慢，在5月份的同类产品泽贝妥单抗注射液获批上市后，被认为“失去了抢占市场的机会”。

而恒瑞也只是在那个跃进年代的一个缩影，还有很多的中国药企已经或即将面对相似的问题。“另一家传统大药企当时也买了一个ADC，结果买回来不久后，美国临床就宣告失败了。”而这些过往的教训，在如今更需要合作的行业当下，也对企业的眼光和心态提出了更高的要求。