微肿瘤模型：让癌症治疗不再“开盲盒”

本文转自：科技日报

可预测药物疗效，准确率达89%

微肿瘤模型：让癌症治疗不再“开盲盒”

图为科研人员进行癌细胞的“活体”生物样本医学研究。韩苏原/中新社/视觉中国

◎本报记者 张佳星

目前，公认有效的肿瘤疗法综合有效率往往在30%左右，少有超过40%。确诊为癌症后，应该如何对患者进行治疗？对于医生而言，虽然有各种临床实践指南指导治疗方案的选择，但通常来讲并没有统一的标准答案。特别是针对癌症晚期患者，治疗方案经常要靠不断试错。

4月8日，国际期刊《细胞·干细胞》发表的一项临床研究结果表明，一种肿瘤样细胞簇（PTCs，简称微肿瘤）模型能够精准预测肿瘤药物疗效，准确率达到89%。这项研究由北京大学未来技术学院副院长、教授席建忠团队，与上海市胸科医院姜丽岩团队、北京大学肿瘤医院吴楠团队、北京协和医院刘洪生团队、河北省肿瘤医院丁翠敏团队、北京基石生命等相关团队联合开展。

如何通过提前试药让肿瘤诊疗有效率大幅提高？微肿瘤模型能够真正做到指导临床用药的原理又是什么？科技日报记者专访了相关专家。

寻找提前模拟诊疗效果的患者“替身”

过去由于治疗手段有限，放疗、化疗和手术治疗曾被称为肿瘤诊疗的“三板斧”，施展之后就没了“后招”。随着生物技术的发展，如今不断有新的诊疗方法诞生，让“不治之症”有了治愈希望。目前，临床上已有免疫细胞治疗、抗体偶联药物治疗、抑制剂小分子靶向药物治疗等新疗法，以及这些疗法的联合治疗手段。

但新的问题也随之而来。新疗法的治疗效果往往因人而异，例如治疗黑色素瘤的CAR-T疗法，在临床试验中也会给一些患者带来细胞因子风暴，继而危及生命。由于肿瘤细胞千变万化，人们发现，不会存在一种疗法对所有肿瘤细胞都有效。但哪些疗法能抑制肿瘤，哪些又会导致糟糕的超期进展？在患者试药前，疗效往往难以准确预估。

如何不让患者在开展肿瘤治疗时像“开盲盒”？“我们必须在患者试药前打开‘盲盒’。”席建忠说，临床急需一种能够模拟诊疗效果，帮患者试药的“替身”。

一直以来，寻找患者“替身”的研究一直在开展，从分子层面到细胞层面再到试验动物。例如DNA测序技术，能通过测序对肿瘤患者开展针对错误基因的靶向治疗。但由于一些肿瘤的发生并非由单个基因引起，因此这种方法的适用范围受限。

“在体外构建肿瘤类器官的方式也被认为可以预测癌症的治疗效果。但由于肿瘤类器官的培养过程需要一种重要成分，即基质胶或其他细胞外基质替代品，因此含有可能影响实验重现性的不确定因素，目前距离临床应用还有一定距离。”席建忠说，团队此前也平行开展和尝试过相关技术路线，但由于效果不理想未能推进。

维持各类细胞的生命分子“联络线”

为了让体外模拟肿瘤细胞准确“复盘”药物的作用，席建忠认为，一切要向临床看齐，肿瘤细胞的模型越接近临床实际，试药就越准确。但是，离开患者身体的肿瘤细胞能存活下去已属不易，让细胞不发生变化则更加困难。

“如果将肿瘤细胞从体内取出，脱离了生长环境的肿瘤细胞内部的信号通路、关键因子都会发生变化，很难进行干预。”席建忠介绍，在重新梳理分子生物学、免疫生物学等基础理论后，他意识到，免疫与肿瘤的发生互为依托，这也是为什么近年来肿瘤微环境越来越受到学术界重视。

和肿瘤类器官、肿瘤细胞系、3D打印肿瘤细胞等其他模拟肿瘤细胞的技术体系不同，席建忠团队构建的微肿瘤模型中不仅含有肿瘤细胞，还包括内源性基质细胞、免疫细胞等多种细胞。“不同类别细胞在体内形成生命分子‘联络线’，在我们的微肿瘤模型中仍旧是活跃的。”席建忠说，为了保持这种活跃度，团队进行了大量探索和实践。

最初，团队研究使用的是患者进行检测后，医院用不上的胸腹水、病理检测的剩余样本等。在对这些样本进行了一般流程的质检后，团队开始寻找让肿瘤细胞尽可能维持原状的培养条件。“我们通过分析培养细胞与体内肿瘤组织间的信号通路差异，筛选出各种信号通路调控因子以及小分子抑制剂。”论文第一作者、北京大学未来技术学院博士后尹申意介绍，“配方”的摸索耗费了团队大量时间。细胞表面的膜蛋白约有4000—6000个，细胞与细胞之间的“联络”通道不计其数，包括生长因子在内的小分子物质调配，对于肿瘤簇形成会产生多样的影响。

在海量的试验中，与临床效果相近、让肿瘤离体培养后不失真是研究团队锚定的目标。为此，团队一改在成果转化时才与临床医生合作的既定模式，在开展研究早期就与临床医生开展紧密合作。“我们从患者治疗早期就开展伴随研究，跟踪我们的分析效果与临床治疗效果是否贴合。”席建忠说，构建微肿瘤模型很像训练人工智能大模型，必须要经过临床实践学习和比较才能做到与真实情况贴近。

当摸索的“配方”开始与临床诊疗结果越来越一致时，团队开始对微肿瘤模型开展分析。“我们发现，经过培养后打散的操作，肿瘤细胞会自发凝结成球形，免疫细胞和肿瘤细胞混合的部分则自发凝结成葡萄状、棉花状等各种形态。”尹申意说，“显微镜下能清晰地看到肿瘤与免疫的‘较量’在继续，这表明我们的培养成功做到离体仿真。”

在多个癌种中验证应用可行性

此前，研究团队曾与国内10多家医院开启临床研究，为包括肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、食管癌等在内的十几个癌种的诊疗提供精准用药指导服务。“这次研究是我们在非小细胞肺癌患者中开展的一次系统性研究。”席建忠介绍，临床验证的结果进一步证明了团队创新策略的有效性。微肿瘤模型体系抛弃了基质胶在肿瘤细胞培养中的作用，选用其他方式做替代，进一步保留了肿瘤微环境，让预测结果更准确。

为了满足临床需求，团队测试了一系列培养器件基底亲憎水等性质对培养的影响，发展出微型高通量培养和筛选芯片。在此基础上，团队能够在10天内为患者开展100—5000次药物测试。此次研究共为283名患者建立了非小细胞肺癌微肿瘤模型，并以模型为基础开展化疗药物及免疫药物敏感性检测。经临床双盲实验验证，预测药物疗效准确率为89%，充分展现了微肿瘤模型用于个性化精准治疗的可行性。

“当前通过体外模型进行精准治疗指导的技术较多，然而大多未得到临床实践的验证和证明。”席建忠坦言，实验室的研究成果要开展临床转化需要满足3个条件：首先是准确率；其次是效率，如果模型构建和筛选需要数月时间，肿瘤患者等不起；最后是技术要能够进行标准化，便于临床推广。

为了加速这一技术的临床应用，去年，来自国内医院多个癌种领域的37位专家共同形成了《微肿瘤模型构建及其药敏检测技术中国专家共识（2023年版）》，为该模型在基础科研、医药研发以及肿瘤精准医疗领域中的应用与发展奠定基础。

“再过一段时间，我们参与的17个临床研究都会陆续发回研究成果。”席建忠说，相关研究大多已开展数年，对几百个案例进行跟踪研究，涵盖多数实体肿瘤类型，同时涉及肿瘤进展不同时期患者和临床治疗进程的不同阶段。届时，结果将进一步验证该模型对于精准用药指导的准确性和有效性。