当生物钟可以“被看见”

本文转自：健康报□本报记者 王潇雨 通讯员 王迪 李梅花

日出而作，日落而息，这是人类长久以来遵循生物钟的生命现象。

“生物钟通常只能被感知，却无法被看见。这次，李慧艳团队与我们团队合作，首次发现了天线样结构的纤毛，它们在细胞表面每24小时伸缩一次，就如同生物钟的指针。有趣的是，纤毛会带动下丘脑视交叉上核（SCN）区的神经元‘同频共振’。”中国科学院院士张学敏指着屏幕上的小鼠大脑动态截图介绍，在这个约2万个神经元组成的极小的区域，一亮一暗有节奏地“闪烁”，正是这些神经元在共振，而每一次的“闪烁”代表着24小时的节律。

6月2日，国际期刊《科学》在线发表军事科学院军事医学研究院李慧艳研究员团队与张学敏团队合作完成的脑科学领域的原创性成果。李慧艳介绍，该研究发现了生物钟的“指针”。基于这些原创发现，他们筛选到精准调控节律的小分子药物。

“细胞天线”白天晚上的变化，究竟意味着什么

生物为了适应地球自转产生的昼夜更替而演化出了生物钟，它也被称为昼夜节律。

“事实上，生物钟普遍存在于人类、动物、植物甚至是微生物当中。”李慧艳介绍，生物钟的中枢位于大脑下丘脑视交叉上核SCN区，它能够接受外界环境信号的刺激，通过神经投射和递质分泌，以中枢带动外周的方式来协同外周各个器官的生物钟，进而调控机体的多种重要生理功能。

生物钟的稳定性和准确性与人类的健康是息息相关的，一旦打乱，它会导致多种疾病的发生，严重时会导致肿瘤、糖尿病等重大疾病。因此，揭示生物钟的本质，进而实现对生物钟的精准调控，是亟待解决的重大科学课题。

“我们课题组前期一直关注一个特殊的细胞器‘初级纤毛’，它是由中心体向外长出的一个‘天线样’的结构，而且每个细胞只有一根，它能够感知外界多种信号的刺激，人们常常把它形象地称为‘细胞天线’。”论文共同第一作者、军事科学院军事医学研究院副研究员涂海情介绍，他从2014年开始就主要围绕初级纤毛和疾病发生开展系列研究。

直到2018年，在一次意外的自由探索中，研究团队发现，在小鼠大脑视交叉上核SCN区，这个比芝麻粒还小的脑区，大概只有2万个细胞组成，上面有大量的初级纤毛。更有意思的是，这些纤毛白天逐渐减少，晚上逐渐增多，即使在持续黑暗环境中，纤毛的这种节律变化仍然存在。研究人员推测，这就代表着纤毛的节律性是机体内在固有的，并不受外界环境的影响。

随后，研究人员对纤毛进行48小时动态成像。纤毛在早上7时长到最长，晚上7时消失到最短，呈现24小时伸缩一次的动态变化，可以动态指示出生物钟的变化。

接着，研究人员进行小鼠实验。“野生型小鼠习惯昼伏夜出，白天休息，晚上活动。通过改变给光时间，把时间提前8小时，让小鼠模拟倒时差。结果发现，正常小鼠需要8～10天才可以逐渐适应外界环境。而当纤毛缺失时，小鼠在1天之内就能适应。把时间周期滞后8小时，也可以看到同样的现象。”李慧艳介绍。

基于原创发现，研究人员筛选了一种可以对初级纤毛精准调控的小分子药物。对“倒时差”的小鼠给药，只需要1天小鼠就能适应新的时间周期。

为更进一步探讨现象产生的原因，研究人员分离了小鼠的SCN脑区，进行活体单细胞成像实验。研究人员惊奇地发现，在正常生理条件下，纤毛能够带动整个SCN脑区的神经元细胞“同频共振”，从而可以最大程度抵抗外界环境的干扰。而当纤毛缺陷时候，细胞之间的“通信”大大减弱，细胞各自为营，不能实现共振，这时身体的节律就很容易受外界环境影响。

这一次学科交叉研究，是怎样来的

有意思的是，课题组之前主要从事细胞生物学方面的研究，这次的发现却是在脑科学领域。因此，这是一次探索性的、学科交叉的创新研究。

“这个课题完全是兴趣引导的。”李慧艳回忆，“起初我们关注初级纤毛，主要是研究它在胚胎发育方面的功能。后来我们看文献报道得知，在成体的神经元里也会长初级纤毛，但功能并不知道。这一下就引起了我们的兴趣。当时我们研究了各个脑区，发现在大脑节律调控中枢视交叉上核SCN区也长有初级纤毛。于是，研究从SCN脑区起步。”

神经行为学的实验周期往往特别长，一个周期基本是2～3个月，操作过程又非常复杂和精细，出现一点差错，几个月的工作就归零了。

比如，实验动物的昼夜节律很容易受外界环境干扰，必须有一个特殊的实验动物房：严格不透光，不能有声音。研究院层层协调买设备、研究人员自己糊黑纸改造动物培养箱，努力搭建体系，最后成功把小鼠驯化出12小时休息、12小时活动的正常节律行为。

再比如，SCN脑区位置特别深，体积又特别小，操作的困难还有失败率都非常高。“分离脑区也很难，分离完了之后，在体外存活其实都很难，技术难度也非常大，失败很多次。”李慧艳告诉记者。

论文共同第一作者博士生李森主要负责动物试验，如日常动物管理，小鼠脑区成像等具体工作。“我们非常团结，遇到困难，我们就相互鼓励，相互帮着分析。老师一直也都鼓励大家‘成功不必在我，但成功必须有我’。”

“对于今天的科学研究来说，学科交叉是必不可少的，否则谈重大突破是很难的，卓越的科学研究要按照它的规律推进。”张学敏坦言，探索性的交叉研究耗时很长，按照当前一些评选机制来看，如果5年还没有产出，就可能被淘汰，“要让年轻人潜心科研，首先要为他们做好保障，厚养学术。”

“学科交叉可以从新的视角、不同维度上去思考去拓展。”李慧艳鼓励学生不能只看自己领域的文章，“我们鼓励学生泛读，去读有重大意义、能解决重大疾病的新技术新方法的文章，每周还要分享心得。”

论文共同第一作者博士后张宇程说：“很多创新疗法都是基础研究的突破，虽然离临床还有距离，但将来如果真的基于我们发现找了一个药能够治疗很多人，我就觉得一辈子就值得了。”