“明星抗癌药”紫杉醇的“卡脖子”难题被破解

本文转自：人民政协报

本报记者 高志民

《&nbsp人民政协报 》 （&nbsp2024年01月31日 &nbsp第&nbsp06&nbsp版）

作为一种高效、低毒、广谱的天然抗癌药物，紫杉醇因其药效显著和用途广泛，被誉为“明星抗癌药”。然而，天然紫杉醇来源稀缺且单一，仅能从珍稀濒危裸子植物红豆杉中提取，但红豆杉生长速度缓慢，极为稀少，素有“植物大熊猫”之称。不仅如此，紫杉醇在红豆杉植物中的含量极低，数千棵红豆杉中仅能提取出1公斤左右的紫杉醇。

如何不依赖红豆杉，实现紫杉醇的生物合成？这是摆在全世界科学家面前的一个难题。

自上世纪80年代起，科学家们便开始寻找一种可以替代天然提取紫杉醇的合成方法。1990年，美国率先研发出一条紫杉醇半合成路线，并迅速投入商业化生产，在此后的30余年内，全球上百个科研团队相继投入到紫杉醇的生物全合成研究中，但均未能实现突破。

北京时间2024年1月26日，国际顶级学术期刊《科学（Science）》在线发表了中国农业科学院基因组所（省实验室深圳分中心）闫建斌研究员领衔，与北京大学雷晓光教授等合作完成的最新研究成果：巴卡亭III生物合成酶的鉴定与异源重构。研究发现了紫杉醇生物合成途径中的两个缺失的关键酶“T9αH”和“TOT”，阐明了关键结构分子—紫杉烷氧杂环丁烷的形成机制，打通了紫杉醇生物合成途径。该研究成果标志着我国在紫杉醇合成生物学理论和技术上站在了世界领先地位。

闫建斌告诉记者，由于研究团队创造性地构建了紫杉素的生物合成植物底盘，利用该底盘和生物信息学分析，从17个候选基因中筛选出了负责紫杉烷C9位氧化酶的T9αH1。该基因位于红豆杉的9号染色体上，介于T2αH和T7βH两个已知的紫杉醇合成基因之间。

通过密度泛函理论（DFT）计算与酶的底物选择性检测，研究者们进一步揭示了氧杂环丁烷为优势产物的分子机制。这一研究结果，颠覆了30年来人类对于该结构生成机制的传统认知，填补了仅在植物界中存在的环扩张反应生成含氧四元环结构的分子机制的缺失。在解决了关键酶缺失的问题后，研究人员利用人工异源合成途径构建策略，将新鉴定得到的酶与已知合成酶进行组合，通过多次尝试，成功在植物底盘中生成了巴卡亭III。

中国科学院院士陈晓亚认为，自1971年紫杉醇结构鉴定以来，其生物合成途径一直没有打通。闫建斌课题组及合作者们成功鉴定了紫杉醇生物合成途径中缺失的关键酶，揭示了紫杉醇氧杂环丁烷成环的酶学机制，发现了紫杉醇前体巴卡亭III的最短异源生物合成路线，实现了紫杉醇生物合成途径的重构。该研究是植物代谢生物学与合成生物学领域的重大突破，为利用合成生物学技术实现紫杉醇的绿色可持续生产铺平了道路。

中国科学院院士邓子新认为，该研究实现了紫杉醇合成生物学领域的引领性原创成果重大突破，为实现我国紫杉醇生物智造的自立自强奠定了坚实基础，具有里程碑意义。

美国两院院士、诺贝尔奖评审委员会委员、国际代谢工程协会创会主席Jens Nielsen评价说，闫建斌教授领衔的这项研究，将使我们有能力大规模生产其他有价值的天然产物，从而开发出有价值的新药。