光可裂解阳离子聚合物包裹的上转换纳米粒子用于siRNA高效递送及癌症治疗

外源性小干扰 RNA (siRNA) 的导入可选择性沉默特定的基因并抑制特定蛋白的转录，因此对于肿瘤治疗是一种有前景的治疗策略。目前 siRNA 的有效传递、以及在靶向位点的释放仍存在很大的挑战。为解决这些挑战，基于肿瘤微环境 (pH、GSH、酶)、光、热响应性的 siRNA 递送系统不断的被开发，用于改善 siNRA 的传递效率，以此来实现高效的基因沉默与肿瘤治疗。光响应型递送系统可实时控制负载药物的按需释放，所以光响应的 siNRA 递送系统是构建可控释放的首选。近红外光对组织拥有最小的生物损伤、低的发光背景、非光漂白与深组织穿透的特性，在药物可控释放领域受到高度关注。而镧系掺杂的上转化纳米粒子 (UCNPs) 能够吸收长波长的近红外光 (NIR)，并将其转变为短波长的紫外与可见光。将紫外或可见光响应性分子与 UCNPs 巧妙结合用于药物与基因传递的课题广泛报道。虽然这些课题能够有效递送 siRNA，但是 siRNA 往往通过弱静电相互作用负载于递送系统表面，缺乏 siRNA 的保护层，从而致使在递送过程中存在早期泄露与降解，进而降低治疗效率并引发毒副作用。因此，开发一种既能高效装载 siNRA 又能在 NIR 辐照下按需释放 siNRA 的递送系统是迫切需要的。

针对这一问题，南京大学化学化工学院的刘颖教授课题组在 Targets 期刊上发表了一篇文章，“一种 NIR 光可裂解阳离子聚合物包覆的上转化纳米粒子用于高效地 siNRA 递送与肿瘤治疗 (Photo-Cleavable Polycations-Wrapped Upconversion Nanoparticles for Efficient siRNA Delivery and Cancer Therapy)”。作者以 NIR 激发的上转化纳米粒为基本单元，在其表面原位聚合阳离子聚合物，并采用阳离子聚合物的高电位负载 siNRA，最后通过静电相互作用包覆透明质酸，制备得到的该阳离子聚合物包覆的上转化纳米粒子。与一般的 siRNA 递送体系相比，该递送系统对 siRNA 展示出强的结合力与负载效率，并在 NIR 光的辐照下在靶向位点按需释放 siNRA，从而实现高效的肿瘤治疗。

1、提出一种用于高效递送 siNRA 与肿瘤治疗的阳离子聚合物包覆的上转化纳米粒子，该纳米粒子实现 siRNA 在体内的高效递送、以及肿瘤治疗。

2、采用阳离子聚合物的高电位与便捷的功能化，解决了 siRNA 负载的弱结合力与低负载效率。

3、采用深组织穿透性的 NIR 光激发的上转化纳米粒子，实现光响应的阳离子聚合物对 siNRA 的可控释放。

图文导读

图 1. (a) PC-UCNPs/siRNA/HA 的合成路径与 (b) PC-UCNPs/siRNA/HA 在 NIR 光辐照下的细胞内递送示意图。

图 2. 阳离子聚合物包覆的 UCNPs (PC-UCNPs) 理化性能表征。

图 3. PC-UCNPs 对 siNRA 负载的验证。

图 4. 细胞对 PC-UCNPs/siRNA/HA 内吞情况的验证。

图 5. siRNA 在细胞内释放的验证。

图 6. 特定基因的沉默与细胞活性的验证。

图 7. PC-UCNPs/siPLK1/HA 的治疗效果验证。

本研究提出一种光可裂解的阳离子聚合物包覆的上转化纳米粒子用于实时可控的 siRNA 传递、以及靶向位点的精准释放。该纳米粒子采用 RAFT 聚合物与层层组装制备。首先通过 RAFT 聚合将光可解的 5-(2-(二甲基氨基) 乙氧基)-2-硝基苄基与氨基封端的聚乙二醇原位聚合在 UCNPs@SiO2-CTA 表面上，然后与 CH3I 反应获得具有高正电位的 UCNPs@SiO2-polymer (PC-UCNPs)。最后将 siRNA 装载至 PC-UCNPs 聚合物层中，并进一步修饰 HA 制备 PC-UCNPs/siPLK1/HA 纳米复合物。该纳米复合物外表面的 HA 不仅可以保护 siRNA 在递送过程中的降解与泄漏，而且可以使特异性的靶向肿瘤细胞随之被 HAase 酶降解。该纳米复合物被递送至细胞内之后，在 NIR 光照射下，阳离子共聚物裂解并释放 siRNA，从而特异性地沉默特定的蛋白表达并抑制肿瘤生长。因此，光裂解系统在精确药物递送和肿瘤治疗方面将成为有希望的平台，同时该递送平台可进一步在 mRNA 疫苗可控递送体系中展示出曙光。

原文出自Targets 期刊

He, Y.; Guo, S.; Ju, H.; Liu, Y. Photo-Cleavable Polycations-Wrapped Upconversion Nanoparticles for Efficient siRNA Delivery and Cancer Therapy. Targets 2023, 1, 63-78. doi.org/10.3390/targets1010006

主编：Huangxian Ju, Nanjing University, China

期刊主要发表靶向识别与治疗相关领域的高质量论文，包括化学测量科学、生命科学、材料科学、药学、临床诊断学、分子医学和生物医学等。