我国学者发现乳腺癌化疗耐药“元凶”

本文转自：健康报本报讯（特约记者 王懿辉 通讯员 王广兆）复旦大学附属肿瘤医院内科主任王红霞教授率领的课题组，在肿瘤微环境中首次鉴定出一种名为“TSPAN8﹢myCAFs”的成纤维细胞耐药新亚群，并基于这一重大发现，开发了靶向TSPAN8-SIRT6信号的联合治疗策略，有望破解三阴性乳腺癌患者化疗耐药难题。相关研究论文日前刊登在国际学术期刊《科学》子刊《科学转化医学》上。

化疗药物在三阴性乳腺癌治疗中广泛应用，耐药性问题日趋严重，特别是一部分患者化疗后肿瘤快速进展，这一现象背后的分子机制尚不清楚。为找到化疗耐药形成的机制，王红霞带领团队从探析肿瘤微环境的异质性着手研究。

在肿瘤微环境中，成纤维细胞是数量最多的一种细胞，它已被证实在调控肿瘤转移、血管生成和治疗方面起着关键作用。研究团队对新鲜切除的乳腺癌组织进行高维流式单细胞分析，同时定量了50种蛋白质，覆盖肿瘤微环境中的主要细胞亚群标记；通过无监督聚类分析，识别出一种独特的类衰老样成纤维细胞亚群，以4次跨膜蛋白TSPAN8高表达为特征。

课题组利用乳腺癌组织芯片和接受新辅助治疗患者的临床样本，发现TSPAN8﹢myCAFs富集程度与乳腺癌患者耐药及复发进展显著相关。这一发现确认了SPAN8﹢myCAFs在乳腺癌化疗耐药性和不良预后中的重要作用，意味着乳腺癌患者化疗的耐药“元凶”被找到。

为了解耐药“元凶”作用机制和相关性，以便为后续优化治疗策略找到方向，团队开展了相关试验。结果显示，当用相同剂量的多西他赛和阿霉素治疗时，与TSPAN8-CAFs相比，TSPAN8﹢CAFs存活率显著提高，并通过一系列实验技术，证实这一细胞新亚群具有衰老的特征。

以往，衰老细胞被认为是一群即将死亡的细胞，细胞衰老被认为是一种复杂的应激反应和阻碍肿瘤发生的屏障。然而，基质成纤维细胞衰老与许多癌症的发病率增加有关，并影响基质与肿瘤细胞的相互作用。癌症上皮附近的区域优先富集衰老基质细胞。尽管其机制尚不清楚，但CAFs的激活伴随着非增殖性的“衰老”状态和生长因子、促炎因子、降解酶的分泌增加，这些统称为衰老相关分泌表型（SASP）。SASP成纤维细胞可以促进癌症的生长和进展。肿瘤细胞衰老的特点是失去增殖和生长能力，阻碍了肿瘤的进展。相反，CAFs的衰老更多地与它们的激活和功能转化有关，导致肿瘤微环境的变化和随后的影响，如调节因子的分泌。在这种情况下，细胞衰老是一种伪装，掩盖了高度静止的状态和增加的干性。

为进一步证实衰老特征与化疗耐药之间的关联性和作用机制，课题组采取衰老拮抗剂、衰老关键分子定向敲除等科学技术干扰后发现，这些“新亚群”细胞通过TSPAN8-SIRT6-MYC信号轴诱导衰老表型、采用衰老策略对抗化疗，并通过两方面策略协同肿瘤细胞对抗化疗：一是通过细胞因子IL-6和IL-8促进癌细胞干性，并有利于乳腺癌细胞在化疗造成的恶劣环境中存活；二是通过代谢重编程为肿瘤细胞提供天冬氨酸和脯氨酸营养成分，促进了存活下来的乳腺癌细胞增殖和进展。

围绕TSPAN8-SIRT6信号轴在肿瘤干性壁龛及治疗抵抗调控中的关键作用，研究团队利用噬菌体展示技术，从合成的人源scFv（单链抗体）库中筛选出针对TSPAN8-LEL的人源单克隆抗体，结合之前工作中筛选出高选择性SIRT6激活剂MDL-800，在细胞水平、类器官模型和小鼠模型中，证实TSPAN8抗体和MDL-800具有协同效应，可以逆转细胞衰老和化疗抗性。这一发现为临床逆转乳腺癌，尤其是三阴性乳腺癌的化疗耐药性提供了新的治疗策略。