大脑“神经元高速公路”如何顺畅运行？中国科学家研究揭秘分子机制

本文转自：中国新闻网

中新网北京12月12日电 (记者 孙自法)人类的大脑中分布着上百亿个神经元细胞，独立的神经元之间通过“突触”连接。如果把大脑比作城市，物质信息传递则通过一条条“神经元高速公路”，大脑是如何保障“神经元高速公路”顺畅运行的？一直以来备受学界关注和开展相关研究。

中国科学院物理研究所/北京凝聚态物理国家研究中心姜道华研究员团队、中国科学院生物物理研究所赵岩研究员团队合作，通过冷冻电镜单颗粒技术解析重构出囊泡单胺转运蛋白VMAT2多种状态的高分辨结构，详细解释了单胺神经递质被转运到囊泡中的过程。这一揭示大脑“神经元高速公路”顺畅运行分子机制的重要研究成果论文，北京时间12月12日凌晨以“人源VMAT2的转运及抑制机制”为题在国际著名学术期刊《自然》(Nature)在线发表。

神经元中VMAT2的作用机制。研究团队 供图

研究团队介绍说，神经递质是一类可传递信号的化学物质，在诸如情绪、记忆、生长发育和药物成瘾等多种神经活动中发挥重要作用，科学家迄今已发现多巴胺、5-羟色胺、肾上腺素、乙酰胆碱、氨基酸等多种物质可作为神经递质调控神经活动。其中，5-羟色胺与情绪及睡眠相关；多巴胺则与奖赏、成瘾及满足感有关。当神经递质传递遇到障碍时会出现失眠、抑郁、精神分裂、帕金森、亨廷顿舞蹈症等精神疾病，而VMAT2是大脑中最重要的囊泡单胺转运蛋白，负责将5-羟色胺、多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素和组胺等神经递质转运到囊泡中储存，以便受到外界刺激后释放单胺神经递质。

目前在临床上，VMAT2是治疗高血压、亨廷顿舞蹈症等运动障碍、精神性焦虑的药物靶点。利血平和丁苯那嗪是两种经典的VMAT2抑制剂，利血平曾被广泛用于治疗高血压；丁苯那嗪在临床上用于治疗亨廷顿舞蹈症等多动性运动障碍。不过，尽管许多研究已揭示VMAT2的生物学和药理学性质，但是对于VMAT2的底物转运机制及药物分子的抑制机制仍不清楚。

在本项研究中，中国科学家团队针对VMAT2是一种分子量非常小(仅为56千道尔顿)且缺乏可溶结构域的膜蛋白、利用冷冻电镜单颗粒技术对其进行结构解析非常困难这一巨大难题，通过筛选融合蛋白位点，将其他稳定性很好的蛋白质融合在VMAT2的胞外区，成功得到分子量增大、性质稳定、有刚性信号的VMAT2融合蛋白，使结构解析的难度大大降低，并最终成功通过冷冻电镜手段计算并重构出VMAT2与三种不同药物分子及底物5-羟色胺结合的近原子分辨率结构。

结构分析表明，这次获得的电镜结构代表了VMAT2完整转运循环中的三种典型构象，三种不同的构象也代表不同药物的抑制机制可能存在差异。同时，解析出的结构很好阐释了利血平、丁苯那嗪、酮色林三种不同药物分子能够稳定VMAT2的构象并阻断运输的分子机制。

VMAT2结合不同小分子的结构。研究团队 供图

研究团队表示，此次研究大大推动VMAT2转运单胺的研究，为理解VMAT2的底物识别、药物抑制、质子耦合转运过程等分子机制提供重要的结构基础，为开发更好的药物分子提供模板信息。同时，该研究中解析VMAT2的方法能够应用于其他小型膜蛋白，将促进膜转运蛋白和其他小蛋白的电镜结构解析。

尽管大脑神经递质分子机制研究已取得阶段性进展，但研究团队强调，后续还将进一步深入探究下去，努力揭晓“VMAT2可识别多种内源及外源底物，它们的转运机制是共通的吗”“神经递质转运过程中质子是如何参与并驱动蛋白构象转换的”等科学问题的答案。