科学家研发酶约束模型工具箱，将大幅推进酶约束模型的普及

日前，中国科学院深圳先进技术研究院陈禹研究员和合作者，开发了酶约束模型构建和使用的最新工具箱 GECKO 3.0。

图 | 陈禹（来源：陈禹）

研究期间，他们整合了深度学习模块以解决数据缺乏的问题，此外他们撰写了详细的使用指南，相信该工作将大幅推进酶约束模型的普及。

他们认为酶约束模型的重要性日益凸显，因此该工作所开发的构建工具以及所提供的详细教程是非常及时的，将对整个代谢网络建模领域都十分有益。

代谢网络建模，是将生命体的生化反应转化成数学模型，并在计算机上进行模拟和分析，能够大幅降低研究成本、提升研究效率。

20 世纪末，随着基因组时代的到来，科学家提出了基因组尺度代谢网络模型的概念，即根据基因组测序信息，构建包含物种内所有代谢反应的模型。

在随后的 20 多年里，数以千计物种的基因组尺度代谢网络模型被成功构建。这些模型在基础研究和应用领域发挥着重要作用，例如在生命健康和生物制造领域用于指导生命体的改造和设计。

然而，随着这类经典模型的广泛应用，其短板也逐渐暴露，主要表现在模型预测准确度不高。因此，亟需革新建模方法提升模型性能。

当前主流的方案是在经典模型中添加额外的生物学信息和数据，而考虑到代谢反应大都是酶参与催化的，酶信息的添加备受关注。

此外，也已经有研究表明，整合酶信息的模型（称为酶约束模型）相较于经典模型在预测效果和应用范围等维度都有较大提升。所以，酶约束模型是很有前景的下一代代谢模型。

与经典模型不同的是，酶约束模型的构建和使用存在较高门槛；另一方面，由于数据的缺乏，目前只构建了少数物种的酶约束模型，这与数以千计的经典模型相比属于凤毛麟角。为了解决这两大问题，陈禹等人启动了本次研究。

据介绍，这是陈禹在博士后阶段的成果。当时，他的主要研究内容是构建各种模式微生物的酶约束模型及其衍生模型，而当时所在课题组的其他同事也有开展酶约束模型的相关工作。

有趣的是，即便是同一课题组，大家构建酶约束模型的方法也不尽相同，例如同一物种的酶约束模型都会有好几种不同的版本，这严重阻碍了模型的升级换代和共享使用。因此，团队内部也出现了统一建模方法的呼声。

“于是，我当时的同事 Kerkhoven 博士召集相关同事一起商讨：总结了基于 GECKO 2.0 版本来构建和使用酶约束模型的局限性，讨论出了有效的改进策略，形成了 GECKO 3.0 的初步框架。随后，我们分配任务并有条不紊地向前推进。”陈禹说。

在开发 GECKO 3.0 工具箱的过程中，一直困扰他们的问题是在什么期刊上发表这项工作。

一般来说，工具箱类的工作是需要结合恰当的应用案例一起才容易发表。

然而，他们每个人都有各自感兴趣的研究对象，因此在应用案例的选择上难以达成一致。

通过筛查各类学术期刊，陈禹注意到了 Nature Protocols，这个期刊主要是发表新工具或新方法的使用指南类论文，因此应该非常适合发表 GECKO 3.0 的论文。

“于是我把这一想法告诉了 Kerkhoven 博士，我们两个一拍即合，并询问编辑对发表我们 GECKO 3.0 的工作是否感兴趣。

很幸运，我们得到了编辑的肯定答复。于是，我们确定 Nature Protocols 为投稿期刊。”陈禹说。

鉴于 Nature Protocols 这个期刊的特色，他们在开发 GECKO 3.0 工具箱的过程中更加关注用户体验。

秉承“用户是上帝”的原则，尽可能地降低初学者使用门槛，并撰写详尽的使用说明。

另外，在工具箱使用流程中，他们也为高级用户提供了许多灵活的选项，以便实现模型的定制化构建和使用。

2023 年 3 月，他们向 Nature Protocols 期刊递交了手稿，并在 4 月份收到了审稿意见。

除了对他们工作的正面评价外，审稿人也提出了有启发性的修改意见，主要集中于加强对新工具亮点的突出和原理的解释，帮助他们提升了手稿的易读性。

另外，期刊编辑对手稿内容的呈现方式也提出了大量建设性的修改意见，特别是强制要求步骤细化，这使得该使用指南从最开始的 20 多步拓展到了最终的 79 步。

在修改手稿的同时，他们对工具箱的各项功能进行反复调试，以期尽可能完美地呈现给用户。

陈禹等人使用该工具箱，来对他们各自感兴趣的物种进行建模和分析，运行程序过程中碰到任何问题和错误都立即报告。

参与开发工具箱的团队成员遍布不同时区，这使得整个项目可以不分昼夜地推进。值得一提的是，该工具箱的开发和更新都是在 GitHub 上进行的，这使得所有的交流和更改都可追溯。

最终，相关论文以《利用 GECKO Toolbox 3.0 工具箱重建、模拟和分析酶抑制代谢模型》（Reconstruction, simulation and analysis of enzyme-constrained metabolic models using GECKO Toolbox 3.0）为题发在 Nature Protocols[1]。

陈禹是第一作者，瑞典查尔姆斯理工大学爱德华·J·克尔霍芬（Eduard J. Kerkhoven）教授担任通讯作者。

图 | 相关论文（来源：Nature Protocols）

而在后续他们将基于酶约束模型，进一步优化模型构建和模拟方法。具体将以酵母等微生物为研究对象，一方面大规模采集生物学数据用做模型参数，另一方面在模型中添加更多的生命过程，探索模型构建和模拟新方法。

另据悉，陈禹本科就读于华中农业大学生物工程专业。毕业后在华东理工大学攻博。博士后研究在瑞典查尔姆斯理工大学完成，研究方向是计算机建模。

总的来说，他具有生物学和计算机建模的交叉背景。因此，他总是以生物学思维建模来指导生物学研究。

完成博士后研究之后，他于 2023 年 2 月入职中国科学院深圳先进技术研究院，目前在合成生物学研究所担任课题组长。

目前，他正在组建“干”“湿”实验结合的团队，一方面发挥长期积累的建模经验和技术优势，基于生物学思维革新模型构建和模拟方法。

另一方面，依托深圳合成生物学大设施，课题组正在高通量采集标准化数据迭代优化建模方法。他和团队的终极目标是实现生命体精准模拟，理解生命体设计原理，指导生命体高效设计和改造。

参考资料：

1.Chen, Y., Gustafsson, J., Tafur Rangel, A. et al. Reconstruction, simulation and analysis of enzyme-constrained metabolic models using GECKO Toolbox 3.0. Nat Protoc 19, 629–667 (2024). https://doi.org/10.1038/s41596-023-00931-7

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