北大阐明巨噬细胞衰老的分子机制，将增强II型免疫用于抗衰老治疗

近日，北京大学邱义福教授和团队首次详细刻画了巨噬细胞衰老的发生，并解析了分子机制。此外，他们还将增强 II 型免疫信号运用到抗衰老治疗中，概念性地证明了这种治疗的巨大潜力。

图 | 邱义福（来源：邱义福）

通过此，他们也阐明了巨噬细胞发生衰老的分子机制，并揭示免疫细胞本身的衰老就足以促进机体的衰老。

有趣的是，2023 年有多篇论文表明肿瘤、肥胖等多种疾病中，免疫细胞发生了衰老并能加速疾病的进展。该课题组以及同行的上述研究共同明确了免疫系统在衰老中的关键作用。

因此，他们希望这项研究能够推动相关学者更加关注免疫系统在衰老这种系统性生物学过程中的作用。

由于本次实验结果表明靶向增强 II 型免疫信号可以促进老年小鼠的健康衰老。因此这种抗衰老方案可以和经典抗衰老药物 Senolytics（Dasatinib + Quercetin）的疗效相媲美，并且将两种方案组合效果会更好。

由此可见，本次抗衰方案具有非常大的潜力，有望运用于延缓衰老、健康衰老、缓解老年性疾病。

不过，本次的实验对象局限于小鼠，距离临床应用还有很长一段路要走。此外，过强地激活 II 型免疫会导致比较严重的过敏反应等副作用。

因此，直接激活 II 型免疫抗衰老需要更全面的考量。不过，他们的研究表明：至少在小鼠体内，用低剂量的白介素 4 可以在不引起过敏反应的前提下，达到理想的抗衰疗效。

同时，本次研究刚刚揭开 II 型免疫调控衰老的面纱，还有很多未知有待探索，这需要他们和领域同行们共同努力。

对于衰老的原因，学界已经探究很多年，各种机制层出不穷：从自由基理论、端粒学说，直到近年大火的代谢以及信息学说。

然而，这些学说或多或少有一些局限。对于生物个体而言，尤其是人类这种复杂的高等生物，机体显然存在各种各样的细胞类型，也提示此前的各种衰老学说或许只能描述机体内部分细胞的状态。

2023 年初，Cell 发表综述文章总结了衰老的十二大特征。这些特征是否汇聚到某一方向呢？

邱义福教授和团队对此思考了很久，基于在免疫代谢领域的多年积累，他们猜想免疫系统对衰老有重要调控作用。免疫细胞一般被认为在衰老进程中充当监视者，主要负责清除有害的衰老细胞。并且老年人的免疫力明显下降，被简单定义为免疫衰老。

此外，二十多年来领域内学者逐渐关注到了一个名为“inflammaging（炎性衰老）”的现象，其与免疫系统密切相关，并且这种慢性炎症会加重多种老龄相关疾病。

细胞介导的免疫分为 3 种：I 型免疫通常抵抗胞内细菌和病毒感染；II 型免疫针对寄生病原体并诱导过敏性反应； III 型免疫则防御细胞外的细菌和真菌等。

I 型和 III 型免疫已有报道调控免疫衰老，但 II 型免疫是否参与尚不清楚。而本次研究表明 II 型免疫随着年龄的增加显著减少。并且他们用小鼠模型表明，II 型免疫的缺陷会加速衰老、明显缩短小鼠寿命。

于是，他们启动了本次课题，即探究免疫系统本身的变化，从免疫系统的角度去破解机体衰老的奥秘。

经过文献调研，他们发现当时的衰老领域对免疫系统没有足够的重视。很多研究只是把免疫系统的功能失调当作衰老的伴随现象，对于它们和衰老的因果关系并不明了。

该团队通过长期观察发现，II 型免疫缺陷的小鼠会更早地出现白毛现象和少毛现象。这是不是衰老的表现呢？如何理解免疫系统在衰老过程中扮演的角色呢？于是决定以此为切入点进行深入研究。

研究中，他们首先进行基因敲除小鼠表型的探索，确定了稳定的表型之后，才开展研究后续机制。

关于小鼠表型，他们使用 8-11 月龄的中年小鼠，此时小鼠能展现出基因缺陷导致的加速衰老，比如前面提到的少毛白毛、运动能力降低等。

小鼠寿命数据也是经历漫长的等待才收集齐全。后续分子机制解析相对而言就比较顺利，得益于高通量测序和公共数据库发掘，他们很快锁定巨噬细胞的 DNA 修复通路。

当巨噬细胞内的 II 型免疫信号通路存在缺陷，巨噬细胞的 DNA 修复能力变差，更容易发生衰老。而衰老的巨噬细胞足以引起炎症，促进动物整体的衰老。

在证实了白介素 4 信号能促进巨噬细胞的 DNA 修复后，他们自然而然想把它运用到老龄小鼠上检验抗衰效果。

考虑到白介素 4 半衰期非常短，他们用腺相关病毒在肝脏中持续表达并分泌白介素 4，而不是直接注射重组白介素 4。这种方法能够保证实验小鼠可以长时间地维持较高水平的白介素 4。

邱义福说：“说到研究的推动，我很庆幸有一位优秀的学生周炤，他是这篇论文的第一作者。周炤是一位非常有想法的硕博连读生，他善于把文献中读到的概念方法应用到课题中，研究中很多想法由他提出、在我们共同讨论后付诸实施。”

虽然整个研究有顺利的地方也有难啃的骨头，但最终研究的完成离不开周炤的韧劲、以及他和大家在交流之中的学术碰撞。

因为团队没有研究衰老的先例，周炤就从头开始，查阅参考前人的研究方法，在邱义福另一位学生姚静斐（本论文的二作）的帮助下建立起相对完善的实验体系。

值得一提的是，姚静斐首先观察到 II 型免疫缺陷小鼠的衰老现象，而这主要得益于他的细致观察。

论文投稿到 Immunity 之后，得到了期刊编辑及审稿人的积极反馈和高度评价。审稿人表示他们的研究是一项“comprehensive study”，认为“This is a very strong finding”。

审稿人特别指出本次研究详细描述了 II 型免疫缺陷小鼠的加速衰老表型，给他们留下了十分深刻的印象，并赞赏该研究为健康衰老提供了“promising therapeutic opportunity”。

同时，审稿人也提出了很有意义的问题。比如在人源巨噬细胞里是否存在类似机制？巨噬细胞衰老是否因为发生了极化？

随后，邱义福团队通过补充实验回答了这些问题，得到审稿人的高度认可。“在此，我也感谢 Immunity 编辑以及审稿人，他们的专业意见让我们的文章更加完善。”邱义福说。

日前，相关论文以《II 型巨噬细胞内细胞因子信号传递保护细胞衰老和组织衰老》（Type 2 cytokine signaling in macrophages protects from cellular senescence and organismal aging）为题发在 Immunity[1]。

周炤是第一作者，姚静斐是第二作者，邱义福担任通讯作者。

图 | 相关论文（来源：Immunity）

不过，本次研究只是一个开端，还有很多相关问题需要进一步解决。比如衰老过程中 II 型免疫的下降是如何引发的？在功能拓展上，他们目前发表的结果主要聚焦在生理性衰老上，年老性疾病进展是否存在类似的情况？这也是他们希望探究的。此外，要想实现临床转化也需要进一步的推动。

参考资料：

1.Zhou, Z., Yao, J., Wu, D., Huang, X., Wang, Y., Li, X., ... & Qiu, Y. (2024). Type 2 cytokine signaling in macrophages protects from cellular senescence and organismal aging. Immunity.

排版：刘雅坤