检测结果阴性，新生儿为何患病？

本文转自：解放日报

不靠谱的遗传病基因筛查，给温先生家庭带来巨大磨难

检测结果阴性，新生儿为何患病？

毛锦伟

本报记者 毛锦伟

孩子出生后确诊患一种罕见的遗传疾病，这给温先生的家庭带来巨大的磨难。

2022年，即将迎来第一个孩子的温先生夫妇在产检医院长宁区妇幼保健院推荐下，选择了华大基因的一款遗传病携带者筛查产品筛查孩子母亲是否携带遗传病致病基因。这款产品宣称检测范围覆盖155种单基因隐性遗传病。温先生妻子的检测结果显示，155种疾病都是阴性。

去年2月5日，温先生的孩子出生。仅仅2个月后，孩子开始出现莫名发烧、血小板降低、脾脏巨大等一系列症状，最终在复旦大学附属儿科医院被确诊为家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症3型。这是一种遗传疾病，也是上述华大基因检测的155种疾病之一。明明是阴性的检测结果，为何生出的孩子却患病？

“可以检测的，都包含了”

温先生回忆，他们是在2022年7月的一次产检时，被医生推荐进行基因筛查。他提供了当时拍下的一张医院的宣传页，上面称“单基因病综合发病率高达1/100”“至少有1/3的人携带致病基因”等。尽管医院称该项目是自愿选择，但温先生认可医生“应当进行单基因病携带者筛查”的说法，随即支付了2400元筛查费用，先行筛查温先生妻子的基因。尽管由长宁区妇幼保健院收费并抽血，但实际该项筛查由华大基因操作，样本被送至武汉华大医学检验所进行检测。过程中，温先生妻子按照医院要求签署了一份华大基因的“送检单及知情同意书”。

这是一款怎样的筛查产品？华大基因的官方网站显示这款产品名为“安孕可”，“基因数目全面，测序覆盖度95%以上，准确率99%”是其技术特点，且由“全球最大的基因组研究中心”负责检测。记者拨打了华大基因的“400”电话，咨询该款产品的详情。客服解释称，所谓的95%测序覆盖度，指的是基因在制备成样本时得到保留的区域部分达到95%以上，剩余一些区域以现有的技术手段还检测不了，但客服强调“已经研究透彻的疾病点位都是可以检测的，都包含在内了”。

也正因此，尽管华大基因在知情同意书中写有“本检测仅针对范围内疾病相关的目标基因的目标致病及疑似致病变异点位进行筛查，不包含对检测范围外疾病的生育风险评估”条款，但温先生认为这只是常规的提法，对于155种疾病的筛查结果是全面且值得信赖的。2022年8月12日，华大基因出具了检测报告，报告显示“未检测出致病或疑似致病变异”。

去年2月5日，温先生夫妇迎来儿子的诞生。去年4月初，孩子突然持续发热，合并血小板降低、脾脏巨大，病因不明。去年5月初，孩子被送入复旦大学附属儿科医院治疗。由于始终不能确诊，儿科医院抽取了3人的血液，再次进行全面基因检测，最终确定“检测到可以解释患者表型的致病变异”，也由此确诊温先生孩子患的是家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症3型。事实上，华大基因的筛查也包含该疾病，报告中称该疾病的遗传生育风险小于100亿分之四。

从只有100亿分之四的风险，到百分之百的结果，问题出在哪儿？儿科医院分子医学中心在检测中发现，孩子的UNC13D基因上，在“C.118-308C>T”这个点位上出现了变异。对温先生夫妇的基因进一步检测发现，孩子的变异遗传自父母双方，是一种“纯合变异”。简单来说就是夫妻双方都携带了这个点位的致病基因，但都是隐性的，到了孩子身上变成了显性基因。

为什么华大基因的检测结果没有揭示大人携带致病基因？华大基因的筛查送检单上有一个附录，里面写有检测范围，包括与155种单基因遗传病相关的147个基因的11806个变异。扫描附录下方的二维码，可以具体查看到这10000多个变异。记者在154号疾病即家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症3型的点位列表里，没有找到“C.118-308C>T”点位。即华大基因竟没有检测该点位，这正是问题产生的原因。

为何不检测这个点位？

华大基因这款筛查产品的实际情况和客服的介绍并不一样。作为一款风险筛查产品，为什么华大基因没有将这个点位列入相应疾病的检测点位列表，留下这么大的隐患？

是检测技术上还有障碍吗？并不是。复旦大学附属儿科医院的检测说明，现有的技术检测出该变异完全没有难度。

华大基因的知情同意书声称，其产品检测依据的是2022年1月的变异点位信息数据库。是因为这个变异点位没有收入疾病的变异点位信息数据库吗？记者查阅相关文献发现，针对该“C.118-308C>T”点位与家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症3型之间的关联早有研究，该突变会影响到相应基因的转录水平。记者又进一步咨询了其他几家基因筛查机构，其中一家的工作人员明确告知，该变异点位被收录进了国际通用的基因突变点位数据库，其公司的同类筛查产品包括了该变异点位。

在浏览相关论文时，一种说法可能解释了华大基因未将该点位列入检测范围的原因，即“C.118-308C>T”点位在这条基因上的位置比较特殊。一条基因有很多区域，有外显子区域、内含子区域、调解元件等。85%的致病突变都集中在外显子区域，通常被称为编码区。很多基因检测产品都会着重对外显子区域进行检测。而导致温先生孩子疾病的“C.118-308C>T”点位，恰好位于比较冷门的内含子区域，是传统意义上基因检测的非编码区。

一家基因检测企业的负责人告诉记者，目前市面上的检测产品大多数是基于外显子区域的基因点位设计的，认为检测了这部分就可以排除绝大多数的风险。只有做科研或更深度挖掘的检测，才会用全基因组或某些基因全序列检测的方法，才能得到覆盖全基因的外显子和内含子点位的检测结果。

华大基因的筛查产品属于上述情况吗？记者再次致电华大基因，客服这才说了实情：155种遗传疾病涉及的内含子变异点位极少，一般不会去做。而之所以这样设计筛查产品，客服解释与产品定位有关，即华大基因的筛查产品“并不是一个诊断性的产品”“不作辅助确诊”，因此它只筛查患病率高的疾病，只能提供风险参考。

业内人士认为，作为风险筛查，这样设计产品会导致检测范围留有盲区，有很大局限性。尽管它可以排除大部分高发的遗传病，但不能排除小概率事件，提供的风险参考实际上也是“打折扣”的。

规范基因筛查产品乱象

据记者了解，目前市场上基因筛查检测产品五花八门。每家检测机构会同时结合科学发现，临床检测的通用性、灵敏度、准确度，还有成本等因素来设计多样化产品，这些产品因为基因检测公司专业人士的认知水平或公司产品定位策略的不同，各有优点和缺陷。

优点不难获知，对于产品的缺陷，消费者会被告知吗？

温先生称，在基因筛查的全过程中，华大基因对于其产品的局限性没有任何告知。“只告诉你它检测什么，而不说它不检测什么”，温先生称，尽管其罗列出了检测点位，但对于普通人来说，这些点位信息堪比“天书”，根本没有能力去看明白。

3月7日，记者前往长宁区妇幼保健院查看。在其愚园路总部，记者一走进门诊大厅，就看到一台“华大基因自助报告”终端摆在一排自助机器的尾部。在东诸安浜路的“特需部”，一款“脐带血新生儿遗传病基因检测”产品的易拉宝广告放置在产检区域入口处。据称华大基因通过长宁区妇幼保健院在售多款筛查产品，价格高低不一。记者随机走入一间诊室，听闻记者咨询基因筛查产品，医生反复强调筛查的必要性，并宣称筛查准确率高达99%。“基本上都会做的。”医生告诉记者。

可见，医院在推广时，也对华大基因筛查产品的局限性只字不提，只强调能排除什么，而没有给像温先生夫妻这样的新生儿父母亲解读相应的产品不能排除什么，还存在哪些风险，市场上是否还有更好的产品。

业内人士指出，华大基因和长宁区妇幼保健院在销售这款基因筛查产品时，某种程度上利用了老百姓对基因筛查产品的不了解和不专业。

近年来，新生儿基因筛查产品越来越流行，市场广阔，意义重大。因此，在其推广销售中目前普遍存在的放大优点、对缺陷避而不谈的乱象必须要纠治；与此同时，相关医院作为直接面向新生儿父母的销售方，也要尽到严格审查产品是否合格有效、充分告知产品缺陷不足等义务，承担相应责任。