掘金百亿美元市场，脂肪肝“神药”花落谁家？

作为近年慢性病治疗领域最热门的研究方向之一，NSAH药物研发吸引了无数药企入局，但无一例外，多家国际巨头都在此折戟沉沙，至今尚无公认有效的药物获批上市。

也因此，业界一度戏称“NASH新药研发之难，难于上青天”！

新药研发“黑洞”

NASH是非酒精性脂肪肝炎的简称，属于非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的进展形式，如果不加以控制和治疗，可能进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。

数据显示，大约20%的NAFLD会发展成为NASH，而约20%的NASH患者可能在3至4年时间内进一步发展成为肝硬化患者。而NASH引起的肝硬化患者每年有1.5%至2%的风险发展成为肝癌，也有些NAFLD/NASH患者可能不经历肝硬化阶段直接发展为肝癌，给患者生活带去巨大影响。

作为全球流行的主要肝脏疾病之一，目前NASH患者数量庞大，且呈现逐年升高趋势。

根据弗若斯特沙利文报告，2016年到2020年，全球NASH患病人数从3.1亿人上升到3.5亿，并预计到2030年，全球NASH患病人数将达到4.9亿人。

面对广阔的市场需求，却因为发病机理复杂，临床终点判定要求高，至今尚无公认有效的药物获批上市，一直被视为慢性病领域一大难题。

据统计，II期以上NASH新药管线研发失败率达到三分之一，在众多新药研发方向中，其一度被制药界认为是研发“黑洞”。

百亿美元蓝海诱惑

不过，尽管研发困难重重，但鉴于NASH未来广阔的市场前景，全球众多药企依旧“前仆后继”。

据弗若斯特沙利文的数据显示，2020年全球NASH药物市场规模已经达到19亿美元，并预计到2030年将增长至322亿美元。

海外方面，目前包括吉利德、诺华、诺和诺德等众多跨国药企都有在该赛道布局，且研发进展不断。

2023年7月，Madrigal旗下的THRβ激动剂Resmetirom（瑞司美替罗）向FDA申请注册上市，适应症为“非酒精性脂肪性肝炎伴肝纤维化”。

2023年6月，Viking Therapeutics公司宣布，其创新肝脏选择性甲状腺β受体（THRβ）激动剂VK2809，在治疗经活检确认的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的2b期临床试验中，达到主要终点。

回到国内，歌礼制药、拓臻生物、众生药业等种子选手也在积极布局。

2024年1月，歌礼制药公告称旗下一款用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的药物ASC41的二期临床实验取得了积极的期中结果。

拓臻生物开发的THRβ靶点管线TERN-501也于2023年3月在美国启动了单药以及与FXR激动剂TERN-101联合用药的2期临床，同时其还布局了FXR激动剂TERN-101、VAP-1抑制剂TERN-201等。

据不完全统计，全球有上百种NASH药物在研，涉及近20种靶点。其中，较为热门的靶点包括FXR、FGF21、GLP-1R、PPAR、ASK1、THR-β等。

THR-β靶点或有望率先落地

值得提醒的是，NASH相关药物研发至今已接近40年，但多家国际药企巨头如诺华、辉瑞等都曾在此折戟沉沙。

对此，业内指出，这主要是因为NASH的病因非常复杂，涉及多条通路，多个靶点，多种细胞交叉相互作用，其风险因素也比较多。

而从现有水平看，目前NASH患者的康复手段仅是改善饮食习惯与锻炼，并通过一些针对其他高度相关的代谢病药物如降糖药、降血压药、降血脂药，或治疗肝损药物等进行间接控制。

当然，延缓病情发展并非长久之计。目前伴随热门靶点THR-β管线的加速落地，NASH治疗曙光已逐步显现。

据悉，THR-β在肝脏中高度表达，且THR-β激动剂被证实在人体中具有降低低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）和肝脏脂肪变性的活性。通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生，THR-β有助于减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。

而NASH患者甲状腺衰退以及较低的THR-β活动水平，也加重了线粒体功能异常和脂肪毒性。

根据研究，THR-β激动剂可以通过五种途径保持肝脏健康：1）控制脂肪合成；2）调解脂肪氧化；3）调解线粒体活动；4）控制胆固醇合成；5）直接抑制炎症和纤维化。

从全球在研管线来看，Madrigal旗下的THRβ激动剂Resmetirom（瑞司美替罗）是目前全球研发进度最快的药物。其在2023年6月已正式递交NDA申请，有望打开全球百亿美元级别 NASH治疗市场。

不过从治疗疗效来看，它可能不是疗效最好的药物。

目前Akero的FGF21类似物Efruxifermin和Inventiva的PPAR激动剂Lanifibranor已完成临床2期试验，均展现出比Resmetirom更好的纤维化改善能力及更大程度的肝脂肪含量降低。

此外，同为THR-β激动剂的VK2809及ASC41，以及GLP-1激动剂司美格鲁肽和脂肪酸合成酶抑制剂ASC40，都可以更好地改善肝部脂肪水平。

可以预见，即便THRβ管线有望率先落地，但也要面临其他热门靶点带来的冲击。

光大证券研报指出，由于NASH治疗需要同时缓解纤维化并降低肝脂肪含量，涉及到的代谢通路复杂，其最终治疗方案可能需要联合多个药物进行治疗。

作者：虹小豆