中山大学附属第一医院李洁重要发现，氨基酸代谢影响的肿瘤耐药性可由膳食改善

基因毒性化疗药物几十年来一直是癌症治疗的支柱，这些治疗方法主要通过引起DNA损伤，激活DNA损伤反应来诱导细胞死亡。

在不同患者及治疗阶段中，经常会观察到化疗药物敏感性变化。数据显示15%-20%的上皮性卵巢癌（EOC）患者对标准的一线基因毒性化疗药物铂类不敏感，临床上迫切需要更好地理解基因毒性化疗药物反应的生物学基础，以此为上皮性卵巢癌患者提供新的治疗机会。

在过去的十年中，氨基酸代谢作为抗肿瘤治疗的潜在靶点已被研究证明具有改善癌症治疗的巨大潜力。然而，利用氨基酸代谢途径的具体方法仍有待探索。

近日，代谢顶刊Cell Metabolism（IF 29.0）在线发表了题为Tyrosine catabolism enhances genotoxic chemotherapy by suppressing translesion DNA synthesis in epithelial ovarian cancer的研究论文，该研究发现在卵巢癌疾病模型中酪氨酸分解代谢产物富马酸可以抑制上皮性卵巢癌中的跨损伤DNA合成，从而增强基因毒性化疗的效果，为临床上应用膳食酪氨酸改善化疗效果提供了重要理论依据。

01、RNAi筛选EOC相关的氨基酸代谢通路

为了筛选可能影响对基因毒性化疗药物反应的氨基酸代谢，研究人员使用氨基酸代谢相关基因的慢病毒shRNA文库，在EOC细胞系中进行了特定的RNAi筛选。结果显示酪氨酸分解代谢途径中的基因是抑制DNA损伤最有效的靶点。

原发肿瘤中酪氨酸分解酶FAH表达水平较低与较差的无病生存期显著相关。

图1. 酪氨酸分解代谢与EOC对基因毒性化疗的反应有关

02、临床样本评估FAH和EOC的相关性

为了评估FAH介导的酪氨酸分解代谢在基因毒性化疗中的潜在临床相关性，研究人员检测了患者肿瘤组织来源的原代EOC细胞中基因毒性药物治疗后FAH表达与细胞凋亡的相关性，结果显示FAH的表达与EOC细胞的凋亡率呈显著正相关，EOC患者FAH的表达与临床治疗结果之间的相关性结果类似。

肿瘤中FAH的高表达与EOC患者基因毒性化疗的更好结果相关。

图2. 高FAH表达与EOC对基因毒性化疗的更好反应相关

03、EOC中FAH表达与基因毒性化疗的关系

基于以上的临床相关性，研究人员接下来详细探究了EOC中FAH表达水平与基因毒性化疗效果之间的关系。

已知跨损伤DNA合成在复制应激条件下稳定癌细胞的复制叉中起着重要作用。敲低FAH后，基因毒性药物对DNA损伤的诱导明显减弱，EOC细胞中的DNA损伤标志物水平显著降低。而与跨损伤DNA合成抑制剂共处理则显著恢复了DNA损伤标志物的水平。

这表明FAH可能作为一种跨损伤DNA合成抑制因子赋予EOC细胞化疗药物敏感性。

图3. FAH抑制基因毒性药物处理的EOC细胞中的DNA损伤修复

进一步，研究人员发现FAH的M308位点可以被活性氧ROS的残余蛋氨酸氧化，进入细胞核生成大量富马酸。

特异性定位在细胞核中的富马酸对跨损伤DNA合成过程的关键DNA聚合酶REV1表现出明显的结合亲和力，抑制REV1对REV7的招募，抑制DNA损伤修复的进程。

04、FAH抑制基因毒性化疗的治疗意义

那么上述研究对于临床EOC的治疗有什么参考意义呢？

既然FAH表达的下降与EOC对基因毒性治疗的敏感性和治疗结果密切相关，那么膳食补充酪氨酸来提高酪氨酸降解的总通量是否能提高基因毒性治疗对EOC的疗效呢？

可以看到，补充酪氨酸显著抑制了肿瘤的化疗耐药生长，增加了FAH低表达肿瘤中富马酸和细胞损伤标志物的水平，化疗结合膳食氨基酸补充则显著抑制了肿瘤生长潜力，明显提高了小鼠的生存率。

这表明膳食补充酪氨酸是EOC的一种有前途的干预策略。

图5. 膳食补充酪氨酸提高化疗疗效

05、研究总结

总的来说，该研究发现了酪氨酸分解代谢调控化疗敏感性的新机制；揭示了化疗压力下，卵巢癌肿瘤细胞内FAH代谢产物富马酸通过在核内结合REV1而抑制了跨损伤DNA合成；提示可以通过添加膳食酪氨酸改善卵巢癌患者的化疗疗效。

局限性

本研究存在不足包括：

1.基因毒性化疗被广泛应用于各种癌症类型的临床管理，但是这项研究主要集中在EOC的实验模型上，阐明酪氨酸分解代谢如何参与其他癌症类型的基因毒性化疗也是至关重要的。

2.在临床相关性方面仍需进一步探究，虽然这项研究发现FAH表达与EOC患者预后相关，但化疗联合膳食补充酪氨酸治疗EOC患者的疗效需要通过严格的临床试验验证来确定。

研究拓展

本文属于比较深入的机制研究，有以下方面值得借鉴：

01/研究思路

本研究从氨基酸代谢途径如何改善化疗效果着手，用RNAi筛库的方法确定目的基因，然后利用公共数据库分析了目标基因表达水平与临床样本特征的相关性，继而根据目标基因的功能运用细胞生物学和分子生物学技术层层揭示机制。

02/机制创新点

考虑到基因毒性化疗药物的作用机制（阻断DNA复制）和化疗耐药性的产生原因，研究人员对FAH相关代谢影响化疗机制的揭示从代谢物的细胞核定位着手，较为新颖。

03/治疗意义

科学研究的治疗意义对于整体研究的价值至关重要，该研究发现膳食补充酪氨酸即可提高化疗疗效，这一发现对于EOC患者来说至关重要，给这项研究整体拔高了一个高度。

其实这篇文章的思路特别值得借鉴，找不到靶点时，大规模的RNAi筛选或许能够助你一臂之力，而在机制研究时也不一定非要执着于互作，亚细胞器定位改变也许是另一个出路……

其实，化疗药的适用范围不止卵巢癌，或许换个肿瘤就是另外的氨基酸代谢通路在起作用了，照猫画虎拿下一篇SCI也不是不行。