追问｜“打一针管半年”，诺华长效降脂药或是变革的开始？

· “Inclisiran最大的好处就是药效长，一年只要注射两次。服用降脂药最忌讳的就是吃一顿停一顿，胆固醇指标的过度浮动会严重增加心脑血管疾病的发病率，因此，加强药物依从性非常重要。”

经过常规药物治疗后，仍有不少患者的血脂水平不能达标，这一人群怎么办？

近日，跨国药企诺华（Novartis）宣布，其长效降脂药Inclisiran（英克司兰钠注射液，商品名：乐可为）已获得中国国家药品监督管理局批准上市，作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合型血脂异常患者的治疗。

Inclisiran是目前全球首款也是目前唯一一款用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、靶向PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）的小干扰核酸（siRNA）药物，患者每年进行两次注射即可降低LDL-C。

复旦大学附属华山医院心内科主任医师李勇近日在接受澎湃科技专访时表示，目前降胆固醇以他汀类药物为主，此类药物药效较好，价格也便宜，但也有副作用，比如有些患者对他汀类药物不耐受、加大剂量有可能增加糖尿病风险等。Inclisiran最大的好处就是药效长，一年只要注射两次。“服用降脂药最忌讳的就是吃一顿停一顿，胆固醇指标的过度浮动会严重增加心脑血管疾病的发病率，因此，加强药物依从性非常重要。而且现在药物已经完成了一系列研究，这些病人用药时间在5年以上，目前看来都还是比较安全的。”

PCSK9是近年来的热门靶点之一。据澎湃科技此前报道，当地时间8月25日，美国药企默沙东（MRK.US）在官网宣布，其研发的新型降胆固醇候选药物——口服PCSK9抑制剂MK-0616启动3期临床实验。（详见澎湃科技报道《默沙东：全球首个降胆固醇口服PCSK9抑制剂进入3期临床》）

据李勇介绍，PCSK9蛋白是一种由基因PCSK9编码的蛋白质，主要在肝脏中产生。PCSK9的主要作用是调控低密度脂蛋白（LDL）受体的降解，从而影响胆固醇的代谢。与注射类PCSK9药物相比，口服类药物制备难度更大，因为口服药需要经过人体强酸强碱的肠胃环境，同时还要确保药物有效成分不被各种酶破坏，这需要更高超精巧的制药技术。

据悉，Inclisiran在2020年和2021年先后获欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗成人高胆固醇血症或混合型血脂异常。2023年7月10日，诺华宣布Inclisiran已获FDA批准扩大适应症，作为饮食和他汀类药物治疗的辅助疗法，用于降低心脏病风险升高的原发性高血脂症患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。此外，适用人群也包括有高血压、糖尿病等合并症但尚未发生过心血管事件的患者。

【对话】

澎湃科技：现在主要的降脂药物有哪些？

李勇（复旦大学附属华山医院心内科主任医师）：目前降胆固醇药物以他汀类药物为主，比如西洛伐他汀（Simvastatin）、阿托伐他汀（Atorvastatin），这些药物现在发展已经比较成熟了，药效较好，价格也便宜，但是此类药物也有副作用，比如有些患者对他汀类药物不耐受、加大剂量有可能增加糖尿病风险等。

在此基础上，医学界就研发出了更安全的药物——肠道胆固醇吸收抑制剂，它不像曾经的胆固醇吸收抑制剂，会带来其他营养素的流失，它只会针对性地减少胆固醇的吸收，此药和他汀类药物联合使用就能大大降低体内胆固醇含量。但肠道胆固醇吸收抑制剂需要每日服用，依从性较弱，且起效时间长，可能需要2-3三周才能达到理想的降脂效果。

而PCSK9蛋白是一种由基因PCSK9编码的蛋白质，主要在肝脏中产生。PCSK9的主要作用是调控低密度脂蛋白（LDL）受体的降解，从而影响胆固醇的代谢。研究人员发现，PCSK9蛋白只在肝细胞中产生，他们由此提出：如果能减少肝细胞产生的PCSK9蛋白，就有可能显著降低胆固醇水平。

澎湃科技：这款siRNA药物的作用机制是什么？

李勇：这款siRNA药物（小干扰RNA药物）可直接与编码PCSK9蛋白的mRNA（信使RNA，是DNA转录产生的分子）结合，通过RNA干扰作用降低mRNA的水平，从而防止肝脏生成PCSK9蛋白，以此降低血液中的LDL胆固醇水平。

澎湃科技：与其他降脂药物相比，该药物的优势是什么？

李勇：最大的优势就是该药物只需要半年注射一次，依从性较好。服用降脂药最忌讳的就是吃一顿停一顿，胆固醇指标的过度浮动会严重增加心脑血管疾病的发病率，因此，加强药物依从性非常重要。而且现在药物已经完成了一系列研究，这些病人用药时间在5年以上，目前看来都还是比较安全的。

澎湃科技：不过此药的价格似乎较贵？

李勇：因为其中涉及很多技术难题，而且药物在专利保护期间价格是会贵一些。其实上述药物作用机制说起来简单，要真能顺利实现降脂目标还是挺难的，其中有很多技术关卡要突破，不是每家药企都能成功。它只是提供了一种选择，患者当然可以继续服用较便宜的他汀类药物。

澎湃科技：也有其他药企在研究口服类PCSK9抑制剂，口服类和注射类哪个制备难度更大？

李勇：口服类难度更大。注射类直接注射进血液，但口服类抑制剂首先要进入肠胃，而胃部环境酸性较强，肠道环境则碱性较强，同时肠胃里还有很多酶，我们要保证抑制剂既不被强酸强碱的肠胃环境侵蚀，又不被各种酶破坏，这就需要更高超的制剂工艺。

澎湃科技：靶向PCSK9会带来降脂药物的一次变革吗？

李勇：当然会，Inclisiran的成功就是一个开始，其实有关PCSK9的研究很早就开始了。比如，现在已经上市的一些PCSK9单抗药物是通过抗体技术来干预PCSK9蛋白的功能。这些药物通过与PCSK9蛋白结合，阻止PCSK9蛋白与LDL受体结合，从而减少PCSK9对LDL受体的降解作用。这导致LDL受体数量增加，从而提高了LDL胆固醇的清除效率，降低血液中LDL胆固醇水平。而 PCSK9抑制剂则是通过多种不同的机制来阻止或减缓PCSK9的活性，以达到降低血液中LDL胆固醇水平的目的。