用血药浓度及基因检测为患者制定合理用药方案

近年来，使用免疫抑制剂在器官移植、肾炎肾病综合征、风湿免疫疾病中得到了广泛的应用，因此，该方法已成为研究热点。免疫抑制剂可以对T淋巴细胞与B淋巴细胞、巨噬细胞与相关性细胞的功能进行有效抑制，降低移植后的排斥反应，从而延长器官移植、肾炎肾病综合征、风湿免疫疾病治疗后的生存期。然而，由于免疫抑制剂的毒副作用，特别是肾毒性，因此，需要在高剂量与低剂量之间寻求平衡。

一、什么是药物基因检测

药物基因检测是运用已有的基因组学原理，通过对患者体内药物代谢酶及药物靶标基因的测定，对药物的基因构成进行分析，从而精确判定患者对药物存在的个体差异，合理制定给药方案。大部分人具有正常的基因，因此，药物的应答(个体对特定药物的反应和效果)也是正常的，也就是说，它对疾病的疗效更好，副作用也更小。然而，少数人中可能存在一定的差异，从而引起药物代谢异常等，甚至出现严重的毒副作用。

二、什么是血药浓度检测

血药浓度检测是指在临床药物治疗过程中，对药物的效果进行观察，并定期收集患者的血样，测量药物的浓度。在药效学与药代学基本理论的指导下，对治疗效果进行评估或制定合理的用药方案，既能保证治疗效果，又能避免毒副作用。

三、免疫抑制剂药物基因组学服务

PGx是一种从基因组水平研究基因变异与药物疗效之间关系的研究方法。在使用免疫抑制剂时，患者的基因型和常规TDM并不存在竞争性，它们各自用于不同的免疫抑制剂的个性化治疗，是相辅相成的。通过对患者进行基因学检查，术前指导患者的初步用药，既能提高疗效，又能降低毒副作用与医疗成本，是实现个性化用药的重要途径。《免疫药物临床药学专家共识》中建议使用9种药物，包括环孢素A、他克莫司、霉酚酸脂等。

四、免疫抑制剂的血药浓度检测

(一)环孢素A

环孢素A(CsA)是一种强效免疫抑制剂，是目前临床上广泛使用的一种免疫抑制剂。环孢素A可以对免疫排斥反应进行预防，在临床上被广泛应用。CsA通过T细胞的功能进行抑制，形成免疫抑制功能。联合用药和基因多态性可能对CsA血药浓度产生一定的影响。环孢素A的治疗窗口比较窄，且血药浓度和不良反应等有较大的相关性；口服制剂不良反应多且生物利用率较低，并且受到多个因素的影响，存在明显的个体差异。

(二)他克莫司(FK506)

他克莫司属于钙调磷酸酯酶抑制剂，但他克莫司治疗窗口比较窄，毒副作用大，疗效个体化存在显著差异，对其他药物易产生不良反应，故有必要对其进行动态检测，以达到个体化用药，保证用药安全有效。他克莫司与环孢素类似，会导致肾脏损害、高血压、高钾低镁血症等。其对肾、胃等均有显著的毒副作用，临床症状主要有头痛、失眠、恶心、腹泻等。他克莫司的毒副作用反应与血药浓度有很强的相关性，除5~20.00(5-15)ng/mL以外，其余均有不良反应发生，但大多数停用后都能恢复正常。

(三)霉酚酸脂

麦考酚酸酯或霉酚酸酯(MMF)是一种强效、新型的免疫抑制药，它是麦考酚酸或霉酚酸(MPA)的2-吗琳基乙酯化产物。次黄嘌呤核苷单磷酸脱氢酶是淋巴细胞合成鸟嘌呤核苷酸过程中所需要的酶，为DNA合成和细胞增殖所必需。MMF是此酶的非竞争性、可逆性的抑制药。吗替麦考酚酯对次黄嘌呤单磷酸脱氢酶的抑制作用可使细胞停留于细胞周期的G1期。在T细胞，吗替麦考酚酯可抑制细胞周期素依赖性激酶(CDK)的活性，阻断cDK抑制药p27(Kipl)的清除。除其对淋巴细胞增殖作用有影响外，MMF尚可抑制淋巴细胞和单核细胞中与黏附于内皮细胞有关的糖蛋白的糖基化。

(四)西罗莫司

西罗莫司，亦称雷帕霉素，是一种大环内酯类免疫抑制剂。西罗莫司用量太少会引起急性排斥反应，过量会引起血小板减少、高脂血症等。西罗莫司在临床上应用时，其血药浓度的动态变化对合理用药具有一定的指导意义。它的半衰期很长，如果第一次用药后再用，就需要连续3～4天检测血药浓度的高峰和低谷；如果没有加载的药物，只使用维持的药物，需在治疗后第5～7天进行监控。

总之，对于使用免疫抑制剂的患者，一定要使其体内的药物在有效剂量范围之内，才能取得理想的疗效。另外，临床上还需要通过血药浓度与基因进行检测，从而对患者的用药进行指导，以确保患者在治疗窗口内得到有效的治疗。

朱泽峰 桂林医学院附属医院