经观头条 | 基因编辑疗法：芝麻开门

（美编：肖利亚）

经济观察报 记者 张铃 当地时间12月8日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布批准两款CRISPR/Cas9基因编辑疗法上市，它们分别是福泰制药与CRISPRTherapeu-tics共同研发的基因编辑疗法Casgevy、蓝鸟生物的基因编辑疗法Lyfgenia。

两款产品均被批准用于治疗12岁及以上伴有复发性血管闭塞危象的镰状细胞病患者。其中，Casgevy是全球首款利用CRISPR/Cas9技术的基因编辑疗法，在一个月前已被英国批准用于治疗镰状细胞病和输血依赖性β地中海贫血。

这一天被业内认为是基因编辑疗法的历史性时刻——基因编辑疗法不再是科学概念，而是被监管认可的药物，人类利用基因编辑治疗疾病的时代开启了。

“基因编辑疗法的获批是克服β地中海贫血的里程碑，也是药物概念演变的里程碑。”中南大学湘雅医院血液科副主任医师付斌告诉经济观察报。

过去100年里，药物发展史上曾出现数款里程碑式的药物，比如世界上最早被发现的抗生素青霉素，挽救了数百万人的生命；口服避孕药的出现，让女性拥有了计划生育的权利；因电影《我不是药神》而被大众熟知的白血病药物格列卫，是癌症精准治疗的代表性药物。现在，基因编辑疗法的出现，则让人类得以通过改变内源基因去治疗特定疾病。

因为能精确地对生物体基因组特定目标基因进行修饰，“剪去”某个令人承受病痛的“坏基因”，达到“一次治疗、终身治愈”的效果，基因编辑技术被称为“上帝手术刀”。

在制药界，从一项研究技术的发现，到一个药品的开发，往往需要几十年时间，基因编辑疗法正以更快的节奏向前。从2012年CRISPR/Cas9基因编辑技术诞生，到2020年基因编辑技术获得诺贝尔奖，再到现在正式上市，整个过程只用了11年，这几乎突破了原创基础研究到临床应用的时间界限。

“世界上最严格的药品监管机构认可了基因编辑疗法，人类历史上第一次从DNA（脱氧核糖核酸）层面改变自己，这让我既兴奋又紧张。”中国基因编辑技术公司锐正基因创始人王永忠感叹。

在推进技术研究时，王永忠感到最大的困难来自于“认知”，人们一方面担心技术安全性，一方面会对这种极为创新的技术攻坚存在疑虑，“国外还没弄出来，我们怎么会先弄出来？”这些认知让资本的投入变得谨慎。

不过，来自大洋彼岸的暖风吹向了中国基因编辑赛道。接受经济观察报采访的前一天，王永忠见了两拔投资人，聊到很晚才结束。“这两年是生物医药融资寒冬，投资人却在寒冬中来见我们。”王永忠说，基因编辑产品的获批，以及国内企业积极数据的披露，让投资人感觉兴奋，认识到基因编辑是能扎扎实实落地的技术。

在中国，提起基因编辑四个字，人们很容易联想到五年前的贺建奎事件，那是一场震惊中外的伦理丑闻，也是学界和业界至今引以为戒的案例——2018年11月，贺建奎及其团队通过CRISPR/Cas9基因编辑技术改造了一对双胞胎婴儿胚胎细胞基因，并让这对婴儿降生。

和突破伦理禁区对人类胚胎进行基因改造，并因此受到全人类广泛指责的贺建奎不同，科学家们需要绝对避开生殖细胞，只针对成体细胞进行基因改造、药物开发，希望挽救某些患有不治之症患者的生命。

在全球已进入临床试验阶段的十余款CRISPR基因编辑疗法中，有数款产品由中国公司开发。

基因编辑疗法以天价闻名，以Casgevy为例，每位患者的治疗费用高达220万美元。现在，国内外众多临床医生和基因编辑公司正在伦理框架内小心向前，希望给多种难治性疾病带去全新治疗方案，同时摘掉天价的标签，让更多人能用得起。

FDA的认可让他们感到兴奋，因为基因编辑走向了新的起点：走入临床，实现商业化，数以万计的患者将因此受益。

“上帝手术刀”

在技术上，已获批的基因编辑疗法属于体外基因编辑，它由患者自身的造血干细胞制成，经过基因改造后，以造血干细胞移植方法，通过单次注射输回到患者体内。“对患者来说，这将是一种革命性的疗法。”苏州大学附属独墅湖医院神经内科副主任郝永岗解释，许多疾病没有特异性治疗方案，医生只能对症治疗，病人可能慢慢就“不行了”，基因编辑疗法有望从根本上解决问题。

在镰状细胞病和β地中海贫血这两种已获批的适应症上，基因编辑疗法的疗效和安全性得到了大量人体临床数据证明。

镰状细胞病是一种遗传性血液疾病，基因突变导致原本负责往全身运送氧气的红细胞变成“镰刀”状，这种形状的细胞会限制血液流动，并制约向身体输送氧气，导致患者出现严重疼痛或器官损伤。英国镰状细胞病患者的平均死亡年龄约为40岁。

在Casgevy针对镰状细胞病的试验中，29名有资格进行主要疗效中期分析的受试者中有28人在治疗后12个月内没有出现严重疼痛。

输血依赖性β地中海贫血最主要的表现是贫血，许多人必须定期输血以保障机体需求，多数患者每隔几周就需输血。中国有约30万此类患者，目前只有骨髓移植这一种根治性疗法，只有不到20%的患者能匹配到供体。

在Casgevy针对输血依赖性β地中海贫血的试验中，42名有资格进行主要疗效中期分析的受试者中，有39人在治疗后至少一年内不需要输血，其余3人的输血需求减少了70%以上。

付斌是中国研究基因编辑疗法的先行者之一，在他与中国基因编辑技术公司耀邦生物合作开展的一项IIT（研究者发起的临床研究）中，一例接受CRISPR基因编辑治疗的β0/β0型重度地中海贫血患儿已经脱离输血依赖3年，这是“世界首例”报告的CRISPR基因编辑治疗β0/β0型重度地贫儿童患者的成功临床结果。

付斌介绍，基因编辑疗法由体外细胞编辑、自体造血干细胞移植回输两部分组成，整个过程需要7周左右。

他以β地中海贫血为例说明：首先，医生要找到能从基因编辑方法中得到最多获益的病人，使用细胞动员剂把病人的造血干细胞从体内分离出来，完成病人自体造血干细胞的基因编辑。

其次，在确认细胞编辑效率和细胞质量后，启动标准的自体造血干细胞移植流程，这时需要将病人收治住院进行化疗，把原来的造血干细胞摧毁后，回输经过修饰的干细胞。

第三，病人在无菌仓内接受对症支持治疗，预防感染、控制出血，如果细胞长起来，也没有并发症，3到4个星期后就可以出院了。

第四，出院后定期随访，评估血常规，看是否已达到治疗目标。

付斌解释，基因编辑治疗的原理如同一次“偷梁换柱”，这种疗法对自体造血干细胞进行矫正，重新造血后，血型、免疫系统都没有变，不会对病人造成太多伤害，这是最大的优点。

付斌同时提醒，基因编辑治疗毕竟是一次治疗、一次打击，存在几种不容忽视的风险和缺陷，以β地中海贫血为例：

第一，基因编辑过程毕竟对造血干细胞基因层面会有改变，这种改变在多大程度上会造成安全性事件，需长时间观察；

第二，这种治疗要经历自体造血干细胞移植，移植所需的药物会带来不同程度的器官损伤和并发症，对部分病人还会有生育方面的影响；

第三，现有基因编辑疗法对病人的身体条件有一定的要求，基础状态太差的病人可能没有条件接受治疗。

落后与追赶

在全球已进入临床试验阶段的十余款CRISPR基因编辑疗法中，有数款产品由中国公司开发。目前，包括博雅辑因、邦耀生物、尧唐生物、锐正基因、本导基因、瑞风生物、中因科技在内的数十家国内初创公司正探索基因编辑疗法。“两款疗法进入商业化阶段，国内外多款疗法也都进入临床试验阶段，这是制药史上的一次革命。”尧唐生物创始人吴宇轩告诉经济观察报。

吴宇轩的研究方向之一是通过CRISPR基因编辑治疗以地中海贫血为主的血液疾病。在美国哈佛大学从事博士后研究期间，他完成了基于CRISPR且不依赖于病毒递送的血红蛋白基因治疗方法的临床前研究。

2018年回国时，吴宇轩作为另一家生物医药公司耀邦生物的联合创始人，有机会在中国做第一个CRISPR/Cas9治疗输血依赖型地贫的临床试验，而且时间节点比Casgevy的两家研发企业更早。正在他和团队争取临床试验批件的关键时刻，贺建奎事件发生了。

贺建奎事件让中国基因编辑研究变得更为谨慎，众多医院基因编辑研究相关的评审流程慢了起来。吴宇轩寻找临床试验合作医院时非常不顺利，一年多时间里至少有五六家医院拒绝了合作，直到2020年4月才寻求到中南大学湘雅医院付斌的参与，但这时已经比美国福泰制药的临床试验晚了半年。“我们就这样失去了做成全球第一个基因编辑药物的机遇。”吴宇轩说。

王永忠介绍，中国与国际体外基因编辑研究的差距在5年以内，体内基因编辑的差距要再小些，为3到5年。

贺建奎事件给整个行业带来了厚重的阴霾，尤其难以消除的是公众心理层面上的误解。此后，中国基因编辑监管走向了另一个极端，这一定程度上减慢了临床药物的上市进程。

中国企业并非全无赶超的机会。吴宇轩举例说，大家可以开发更优的体内基因编辑递送材料；不能做First-in-class（同类首创），还可以做Best-in-class（同类最优）；可以在全新的靶点上探索全新的适应症。

美国批准的两款疗法使用的都是体外基因编辑技术，吴宇轩提到，未来随着体内基因编辑技术的发展，可实现将药物直接输注到患者体内编辑致病基因，从而直接治疗相应疾病，这样既能扩展适应症，还能降低生产成本。

“这就像科幻小说里才有的概念，一个药物进入人体，直接就能改变某些基因来治疗甚至预防疾病。”吴宇轩说。

吴宇轩对基因编辑疗法将给患者带去的颠覆性改变充满期待，他以肝脏疾病举例：过去，很多遗传性危重肝脏疾病患者只能冒着生命危险做成功率低的肝移植，而在体内基因编辑技术成熟后，他们或许只需要接受静脉给药，就能直接干预致病基因从而治愈，“这两种治疗的体验是天差地别的”。

商业化前景

现在，中国临床医生已经在思考，新治疗技术出现后，该如何使用和完善它，如何把这个工具和其他治疗措施综合应用，开展个体化的治疗。

“医生的目的只有一个：为一些特殊人群提供可靠有效的治疗方法。”郝永岗介绍，疾病发病机理越明确，靶点越清楚，越适合基因编辑治疗。

吴宇轩相信基因编辑疗法赛道将诞生多款年销售额超过10亿美元的“重磅炸弹”药物。

根据福泰制药目前的药物制备能力，大约16000名镰状细胞重症患者将有资格获得该药物。吴宇轩相信，只要产能足够，Casgevy的年销售额会很轻松地达到数十亿美元，因为它的两种适应症此前一直没有疗效好的针对性药物。不过，国内基因编辑企业走向商业化后能取得多大销售额还是未知数，为了应对国内市场的不确定性，多家企业已在做出海规划，“这是必经之路”。

天价背后是高企的生产成本。基因编辑疗法的链条很长，选择何种载体、何种片段的治疗基因，基因治疗过程中采用何种技术等都需要根据患者的情况设计，并且要有严格质检以保证安全，很难量化生产。

多位受访者认为，受支付能力限制，费用在百万美元级别的体外基因编辑产品不太适用于中国，他们将中国企业的未来市场寄希望于体内基因编辑。

锐正基因创始人王永忠介绍，体外基因编辑需要把体内细胞提取出来，体外编辑后回输病体，因此更多适用于血液病，体内基因编辑则可以有更多适应症，如肝脏代谢性疾病。体内基因编辑技术成熟后，或可将总治疗价格控制在20万元内，这几乎只相当于普通小分子药物一到两年的费用。

“相比体外，体内是更加未知和不可控的世界，所以体外基因编辑被优先开发，”王永忠说，FDA的批准只是基因编辑技术应用的开端，已获批的两种适应症只是技术潜在应用场景的千分之一。

郝永岗是一款基因编辑药物的临床研究领衔研究者，这款药物是中国首个进入人体临床试验的基于非病毒载体的体内基因编辑药物。相关研究发起后，很多病人找他咨询，希望能参与试验。现在，国内许多神经系统遗传疾病没有特异性治疗方案，他期待基因编辑疗法能带来新的治疗方案。

“我们开展地中海贫血基因编辑临床研究后，有非常多的病人、家属、医疗同行来询问，因为大家有刚需。”付斌说。

付斌回忆，三年前耀邦生物找到他时，医院经过反复论证科研伦理、医疗伦理后，认为可以开展基因编辑疗法研究，这既是基于中国南方地区作为地中海贫血高发地的医疗需求，也有赖于湖南省卫健委和湘雅医院对医疗新技术较开放的态度。

付斌透露，目前参与临床研究的几例病人都达到了治疗预期，安全性、有效性都得到了验证。结合国内其他基因编辑公司的临床研究情况，他认为这项技术在中国应该不会有太多波折和意外，“在非常稳健地开展”。