齐鲁医院李涛教授团队在肝癌研究领域取得新进展

近日，山东大学齐鲁医院肝胆外科李涛教授团队在肝癌临床与基础研究领域取得新进展，相关研究成果分别发表于European journal of cancer(中科院1区TOP期刊，IF:10.004)，CellDeath&Disease(中科院1区TOP期刊，IF:9.685)，Cancer letters(中科院1区TOP期刊，IF:9.756)，Liver cancer(中科院1区TOP期刊，IF:12.430)。

肥胖是原发性肝癌发病的风险因素，BMI(身体质量指数)作为最常用的肥胖指标，在反映体内脂肪分布存在局限性，其预测肝癌发病风险的作用常受到质疑。李涛教授团队通过分析69项研究中超过3000万人群的数据，全面探究了五种肥胖相关测量指标(腰围身高比、腰臀围比、BMI、腰围、臀围)在预测肝癌发病风险中的作用，明确腰围所反映的向心性肥胖人群的肝癌发病风险比BMI所反映的一般性肥胖人群的发病风险更高;该研究阐明了体内脂肪分布在肝癌发病中的重要性，明确了腰围是更有价值的肝癌发病风险的预测指标，提出促进体重和体型管理的公共卫生干预有助于肝癌的一级预防，为肝癌预防策略提供了新思路。研究成果“Anthropometric indicators of adiposity and risk of primary liver cancer: a systematic review and dose-response meta-analysis”发表在肿瘤学权威期刊European journal of cancer。齐鲁医院肝胆外科博士研究生颜伦杰和硕士研究生杨龙山为共同第一作者，李涛教授为通讯作者。山东大学齐鲁医院为第一作者单位和通讯单位。

2-花生四烯酸甘油(2-AG)作为内源性大麻素系统的重要组成部分发挥着重要的肿瘤调控作用。作为2-AG的主要合成酶，二酰基甘油脂肪酶α(DAGLA)通过合成2-AG调控Hippo信号通路促进YAP入核而促进下游基因PHLDA2的转录表达。Hippo通路非依赖性激活的PI3K/AKT通路可促进YAP核转位及其对下游基因的转录激活，进而促进肝癌上皮间质转化并诱导肝癌靶向药物治疗耐药。抑制YAP与TEAD的结合，可抑制DAGLA介导的肝癌增殖进展，提高肝癌对靶向治疗的敏感性。该研究阐明了内源性大麻素系统在肝癌进展和靶向药物耐药中的新的作用机制，对研发新药物、增强肝癌靶向治疗敏感性具有积极的临床意义。研究成果以“Diacylglycerol LipaseAlpha Promotes Hepatocellular Carcinoma Progression and Induces Lenvatinib Resistance by Enhancing YAP Activity”为题发表在Cell Death & Disease上。齐鲁医院博士后阎钰钏和硕士研究生孟广晓为共同第一作者，董兆如副教授和李涛教授为共同通讯作者。山东大学齐鲁医院为第一作者单位和通讯单位。

以免疫治疗为主的综合治疗已成为肝癌系统治疗的主要方案，但肝癌对免疫治疗的低应答率严重影响肝癌预后。李涛教授团队与复旦大学中山医院樊嘉院士团队合作，发现miR-93-5p不但可促进肝脏前体细胞的恶性转化和肝癌发生，还可通过诱导GAL-9的异常扩增，使浸润的CD8(+)T细胞失活，进而诱导免疫逃逸，而阻断GAL-9可消除miR-93-5p诱导的肝癌进展并改善预后。进一步临床研究也证实GAL-9的高表达的肝细胞癌亚型对PD-1免疫治疗耐受。该研究阐述了miR-93-5p及Gal-9在驱动肝癌发生及免疫逃逸中的关键作用，提出肝癌恶性转变及免疫治疗耐受的新机制，研究成果“Oncogenic miR-93-5p/Gal-9 axis drives CD8 (+) T-cell inactivation and is a therapeutic target for hepatocellular carcinoma immunotherapy”发表在Cancer letters。肝胆外科董兆如副教授为第一作者，李涛教授和樊嘉院士为共同通讯作者。

此外，李涛教授作为编委参与制定和编写的“Guidelines for the diagnosis and treatment of primary liver cancer (2022 Edition)”(《原发性肝癌诊疗指南2022版》英文版)发表于最新一期的国际权威杂志Liver Cancer。李涛教授是该指南编委之一，山东大学齐鲁医院为编委单位之一。

李涛教授团队长期从事肝癌临床和基础研究，建立了不同肝癌人群术后复发转移及生存的临床预测模型，探索肝癌复发转移、免疫治疗及靶向治疗耐药的分子机制及个体化治疗策略。先后参与编写制定国家卫健委《原发性肝癌诊疗指南》《肝癌转化治疗中国专家共识》《中国肝癌多学科综合治疗专家共识》《肝癌术后辅助治疗中国专家共识》等。近5年先后在Clinical cancer research(2018)、Gastroenterology(2019)、Molecular cancer(2021)、Hepatology(2020，2022)等国际权威杂志发表研究成果。上述研究受到山东省泰山学者特聘教授、山东大学杰出中青年学者、国家自然科学基金、山东省自然科学基金重大基础研究及济南市高校院所创新团队等项目资助。

责任编辑：吴英兰