第四针来了！“9种组合”怎么打

张文宏团队最新研究结果：采用异源加强接种，血清中对奥密克戎毒株的中和抗体滴度为95.86，是同源加强的近两倍。专家认为，数据较优异且完整的各类重组蛋白疫苗，可能是第二剂次加强的不错选择。

撰文 | 燕小六、凌骏

12月14日上午，国家卫健委发布《新冠病毒疫苗第二剂次加强免疫接种实施方案》（以下简称《方案》）。我国正式开打第四针！

根据《方案》，现阶段第四针接种的目标人群有4类，分别是感染高风险人群、60岁以上老年人群、具有较严重基础性疾病人群和免疫力低下人群。第二剂次加强免疫与第一剂次间隔为6个月以上。

截至12月13日，我国累计接种新冠疫苗超34.51亿剂次。“医学界”梳理发现，我国疫苗接种在提速。11月15日至12月4日的10天内，我国累计接种119万剂次。而12月5日至14日的10天，这一数据升至738.2万剂次，是上一个10天的6倍。目前，我国60岁以上人群的接种覆盖人数和全程接种人数，分别占老年人口的91.0%和86.6%。

多位受访者对当前提出第二剂次加强接种的紧迫性和必要性予以肯定。一名公卫专家告诉“医学界”，前述《方案》存在进一步完善、解读空间，操作层面“要做好被潮水般问题席卷的准备”。

9种组合，该打哪一种？

《方案》指出，在疫苗选择方面，所有批准附条件上市或紧急使用的疫苗均可用于第二剂次加强免疫。优先考虑序贯加强免疫接种，或采用含奥密克戎毒株或对奥密克戎毒株具有良好交叉免疫的疫苗进行第二剂次加强免疫接种。

所谓“序贯加强”，即第四针采取不同于前三针的技术路线的疫苗。“根据《方案》，前三针都接种了灭活疫苗，那么第四剂建议选择重组疫苗，如腺病毒载体、流感病毒载体、重组蛋白。如果仍旧希望接种灭活疫苗作为第四针，也是允许的。”前述公卫专家称。

我国现有获批新冠疫苗达13种，包括5款灭活疫苗、5款重组蛋白疫苗、3款载体疫苗（腺病毒载体、流感病毒载体）。《方案》列出9种接种组合。

图片来源/国家卫健委

不少研究都表明，相比同一技术路线的疫苗（同源）加强，异源加强更具免疫原性，能增加免疫反应的强度、可持续性和广度。

复旦大学附属华山医院张文宏团队近日在《新生微生物与感染》正式刊发一篇序贯接种研究。结果显示，采用异源加强接种，血清中对奥密克戎毒株的中和抗体滴度为95.86，是同源加强的近两倍。

此前巴西200多万人的真实世界研究表明，在2针灭活疫苗基础上，接种同源加强针和异源加强针（mRNA）后8-59天内，预防有症状感染的有效率分别为15.0%和56.9%。预防严重新冠的有效率分别为71.3%和85.5%。

我国获批上市疫苗相关研究也支持异源加强。近日，“神州细胞”公司披露旗下新冠重组蛋白多价苗的初步Ⅲ期数据显示，针对BA.5活病毒的中和抗体滴度，异源加强接种比同源接种灭活疫苗要高出6.8倍和8.1倍。

被纳入《方案》的珠海丽珠新冠重组蛋白疫苗，同样有优异的Ⅲ期数据。其结果显示，在奥密克戎暴发早期进行异源接种，预防新冠感染的效力要比两针灭活疫苗进一步提升47.8%。而智飞生物的新冠重组蛋白疫苗也因为优异的Ⅲ期数据，在今年登上顶刊《新英格兰医学杂志》。

此外，康希诺吸入式腺病毒疫苗曾引发热烈关注。资料显示，除体液免疫和细胞免疫，它还能引发黏膜免疫，激活鼻子和呼吸道黏膜组织中的免疫细胞，充当感染部位的哨兵。

今年9月6日，《自然》头版头条报道称，从原理上，该类型新冠疫苗有望弥补“防感染”不足的短板。但由于“黏膜免疫”的具体研究数据尚未披露，病毒学家、香港大学生物医学学院教授金冬雁称，在奥密克戎变异株流行的当下，其综合保护效果需要真实世界数据。

病毒学专家常荣山告诉“医学界”，根据披露数据，新冠重组蛋白多价苗作为异源接种，效力几乎媲美mRNA疫苗同源接种。“由于Ⅲ期完整数据并未发表，凭部分披露的信息不能完全说明问题，还有待观察。”

安徽医科大学第二附属医院感染科主任医师张振华认为，含有奥密克戎变异株的多价疫苗理论上是最好的选择。目前，我国尚未有此类疫苗获批。上述两位专家认为，数据较优异且完整的各类重组蛋白疫苗，可能是第二剂次加强的不错选择。

重点人群优先打是全球惯例

从今年下半年开始，“打第四针”的声音便不绝于耳。9月《中国疾病预防控制中心周报（英文）》在线刊文《观点：充满信心接种疫苗，走出疫情》提出，疫苗是结束新冠大流行的关键因素，需要适时“接种第二加强针（即第四针）”。

在奥密克戎毒株流行期，推进第四针接种具有重要防疫意义。2022年1月初，以色列卫生部批准第四针，将其率先用于已接种过第三针的60岁以上人群和免疫力低下人群，并规定第三针和第四针的接种间隔不小于4个月。

此后，《新英格兰医学杂志》刊发以色列第四针研究显示，打过第四针的60岁以上者在短期抵抗病毒方面，能力显著强于只打过3针的同龄人。在第二剂次加强接种后第7至30天内，4针者的有症状感染比例降低55%，新冠相关的住院率下降68%，重症率下降62%，新冠相关死亡率下降74%。

美国俄亥俄州立大学病毒学家刘善虑实验室近日在《细胞宿主微生物体》发表研究显示，与先前毒株相比，奥密克戎谱系BQ.1和BQ.1.1有更强的免疫逃逸能力，单次加强接种产生的抗体水平无法提供足够保护，第二剂次加强则可将逐渐减弱的抗体滴度水平，恢复到有效保护水平。我国现有9省份共检出49例BQ.1.1感染。

《方案》发布后，非4类目标人群的民众提出，自己接种第3针已超过半年，什么时候能轮到自己第二剂加强。

张振华告诉“医学界”，出于人力、疫苗储备量等综合考量，针对第四针设置“优先接种人群”，是许多国家都采用的做法。“老人、有基础疾病的、免疫力低下的，都是应该最先考虑的。”

3月29日，美国紧急授权第四针，首批推荐接种者是已经接种过加强针的50岁以上者和12岁以上免疫力低下人群。受奥密克戎毒株流行等影响，此前曾表态“不需要第四针”的英国，也在今夏启动65岁以上人群、感染高危人群和医护人员的第二剂次加强。

今年8月，世界卫生组织建议，各国应考虑在为最高优先使用群体首次接种加强剂后4-6个月，进行第二次加强接种。其中包括老年人、中度至重度免疫功能低下者和卫生工作者。

“当这一部分人疫苗接种率达标后，下一步应针对养老院、护理等机构的工作人员进行接种。”张振华说，“他们直接面对‘脆弱人群’，保护好他们，也就等于保护好了高危人群。身体健康的年轻人接种第四针的需求，没那么急迫。”

在张振华的观察中，不少老人，尤其是有基础疾病的，对接种疫苗十分犹豫。他认为，目前国内所有上市新冠疫苗的安全性都得到了验证。参考海外数据，包括巴西、新加坡、智利等国都曾大量使用过中国的灭活疫苗，在它们发布的监测报告中，都没有发现大范围的、严重的不良反应预警。

他说，“关于对安全性的担心，确实不排除有些人是会发生不良反应，基数太大，任何事都只是概率问题。”

可如今随着防疫措施的优化调整，国家新冠病毒肺炎联防联控机制专家组成员冯子健预测，最终可能80%-90%的人都会经历感染。“在这种情况下，概率极低的不良反应就变得‘微不足道’，对于每个老年人来说，接种疫苗的健康收益/风险比是非常高的，都应尽快接种。”张振华说。

第四针如何做得更好

在12月14日的国务院联防联控机制新闻发布会上，国家疾控局卫生免疫司司长夏刚表示，已专门组织培训、要求各地科学做好疫苗接种禁忌的判定，规范接种实施。

前述公卫专家告诉“医学界”，11月30日、12月7日有两次全国性培训会议，国家相关专家就优化老年人接种加强剂次的相关工作，进行了部署，在第二次会议上进行了第二剂加强针工作培训，并给出上述加强针接种建议。

除上述全国级《方案》外，根据网上流传信息，还有湖南方案和广东方案，是在国家级方案基础上略作调整。该公卫专家认为，与全国《方案》相比，广东的第二剂加强接种方案更加周全且具有前瞻性，也相对更符合我国前期接种背景。

图片说明：广东省提出新冠疫苗第二剂次加强接种的思路。（图片来源/受访者提供）

按照我国此前陆续发布的接种通知，我国针对新冠防疫的基础免疫，有3种不同接种剂次的7款疫苗。在此基础上，有8款疫苗可作为第一剂次加强接种，可分为同源或序贯接种两种方式。

“按照培训口径，国家《方案》列出的疫苗接种程序并没有指导第一剂加强针采用序贯程序接种的，也没有指导基础免疫接种3剂重组蛋白工艺疫苗的。这部分人群如何进行加强针接种仍需各地就行解读。同时对于60岁以下人群何时启动接种，也需要进一步的信息才能知晓。超出推荐程序的，没有明确如何执行。”前述公卫专家表示。

张振华则认为“混乱”暂时不会发生。“每个地方采购品类是有限，医生推荐接种时并没有太多选择。对于接种者来说，也无需过多犹豫，以就近、方便为原则，尽快接种第四针。对于老年人来说，无论是哪种疫苗，都能够有效降低感染后住院、重症甚至是死亡风险，这才是当下最需要关注的问题。”

该名专家还指出，根据前两次国家培训，各地将延续前期行之有效的各项便民措施，包括组织科普工作、医务人员上门接种和讲解等，最大限度提供便利和便捷的接种。在此过程中，如何确保接种安全，尤其是选用载体疫苗加强时，是需要关注的细节。

腺病毒载体、流感病毒载体属于活疫苗。根据联合国儿童基金会等信息，此类技术的疫苗含有毒性被削弱的活病毒，免疫系统不健全者接种后或有安全隐患。2021年，英国《自然》杂志曾刊发加拿大麦克马斯特大学研究称，接种英美研发的腺病毒载体疫苗后，可能出现罕见的免疫血栓性血小板减少症（VITT），导致血小板计数下降和血栓。同年，《柳叶刀》发布中国一款腺病毒载体疫苗的全球多中心Ⅲ期临床试验，期中安全性分析结果称无一例与疫苗相关的严重不良反应发生。常见的不良反应大多为轻度至中度，例如注射部位疼痛、头痛、疲劳等症状，基本在接种后的1周内消失。

根据2021年发布的《成人人类免疫缺陷病毒感染者新型冠状病毒疫苗接种专家建议》，HIV感染者接种灭活疫苗，可考虑接种重组亚单位疫苗。对于腺病毒载体疫苗和核酸疫苗，应谨慎评估风险和获益。

《方案》也关注到接种安全问题，明确提出要继续把接种安全放在首要位置。各地卫生健康部门要落实接种单位有二级以上综合医院急诊急救人员驻点保障、有急救设备药品、有120急救车现场值守、有二级以上综合医院救治绿色通道的“四有”要求，保障接种安全。

前述公卫专家指出，第二剂次加强接种的任务主要落在基层，需要更细化的执行方案。“《方案》提出接种‘目标人群’，应该拆分定义，落实哪些是感染高风险人群，较严重基础性疾病、免疫力低下人群具体指什么。”

资料来源：

1.关于印发新冠病毒疫苗第二剂次加强免疫接种实施方案的通知. 国卫明电〔2022〕531号

2.What you need to know about vaccines. UNICEF

3.成人人类免疫缺陷病毒感染者新型冠状病毒疫苗接种专家建议. 中华内科杂志. 2021,60(7) : 615-618. DOI:10.3760/cma.j.cn112138.20210403-00259

4.Omicron variant showed lower neutralizing sensitivity than other SARS-CoV-2 variants to immune sera elicited by vaccines after boost, Emerging Microbes & Infections, 11:1, 337-343, DOI: 10.1080/22221751.2021.2022440

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来源：医学界

责编：田栋梁

校对：臧恒佳

编辑：赵 静

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