探索脑肠同调防治重大疑难疾病机制

本文转自：中国中医药报

□ 魏玮 中国中医科学院望京医院

重大疾病是指医治花费巨大，具有较高致死率或致残率，严重影响患者及其家庭工作、生活的疾病。疑难疾病指病因复杂未明、诊断难以统一、医治难度较大的一类疾病。《健康中国行动（2019-2030年）》明确提出四大慢病防治要求，我们要贯彻党中央的决策部署，将西医学还原论与中医学系统论交融，进行优势互补、强强联合，系统认知与治疗重大疑难疾病。

1998年，Michael D.Gershon教授提出“脑肠轴”，即肠管和肠道神经系统、肠道微生物形成的人体“第二大脑”。2011年，Emeran A. Mayer教授指出，肠与大脑紧密相连，脑肠互动既影响肠道内环境平衡与消化系统的正常运行，又对情感及认知功能产生多重影响。2012年，Premysl Bercik教授首次提出“脑-肠-微生态轴”概念，脑肠间存在双向交互作用。重大疑难疾病发病机制具有跨器官特点，病理生理机制复杂，尚无有效干预手段。目前，已报道的跨器官调节途径包括脑骨轴、脑眼轴、脑胃轴、脑心轴及脑代谢轴等。

脑肠同调理论内涵

笔者团队基于《黄帝内经》“胃不和则卧不安”与罗马委员会提出的“肠脑相互作用障碍”（Disorders of Gut-Brain Interaction），针对跨器官脑肠共病，提出脑肠同调治则治法。其中，脑为神明之枢，主宰人体的生命活动，即中枢神经系统，是主管全身知觉、运动和思维、记忆等活动的器官；肠为脾胃及大小肠，统指消化道。临床研究证实，脑肠同调可以实现脑病治肠、肠病治脑，具体治法包括辛开苦降调枢法、温肾健脾调枢法及调枢启神法。

脑肠同调防治重大疑难疾病的探索

以功能性消化不良（FD）为例，寒热错杂、升降之枢失常是FD迁延难愈的关键环节，故治疗采用脑肠同调之辛开苦降调枢法，治以平调寒热、解郁安神，方用半夏泻心汤加减。随机对照试验（RCT）研究证实此法治疗FD可同时改善患者证候、症状、精神心理状态。生物学基础实验结果表明，该方可以改善胃黏膜抗氧化、能量代谢，保护胃肠生物膜；改善十二指肠黏膜炎症因子水平，干预肠道菌群代谢。此外，本法能够调节齿状回、前扣带回等情绪相关脑区的ReHo或Alff信号；调节机体神经系统（5-羟色胺能突触信号通路）和消化系统（NF-κB信号通路）等多系统干预药效，初步揭示脑肠同调治疗FD多靶点疗效机制。

以腹泻型肠易激综合征（IBS-D）为例，疾病初期，因情志不遂、肝郁气滞，引起肝失条达、横乘脾土；发展期，脾失健运，湿从中生，脾阳不足，日久及肾；难治期，最终导致脾肾阳虚、升降之枢失常，治疗采用脑肠同调之温肾健脾调枢法，治以温肾健脾、解郁安神，方用四神丸加减。RCT研究证实，此法总有效率和复发率及焦虑/抑郁情绪改善显著优于安慰剂组。Meta分析显示脑肠同调法治疗有效率（90.0%）高于疏肝健脾法（65.2%）及其他疗法（47.4%）。动物实验结果表明，该方可以改善肠道低度炎症、调节胃肠激素，并调整CRF系统，恢复CRF1R-CRF2R平衡，下调arc、c-fos基因。多组学研究发现，本方可以调节海马及结肠蛋白的表达，改善低度炎症、修复肠黏膜屏障，降低内脏敏感性、维持神经稳态，并调节肠道菌群结构，下调拟杆菌属、梭菌属丰度；上调瘤胃梭菌属丰度。此外，本法通过神经配体-受体相作等通路缓解不良情绪。

脑肠同调防治重大疑难疾病的拓展

阿尔兹海默病（AD），又称老年痴呆，临床表现为进行性记忆障碍，具有发病率高、诊断率低、致残率低及医疗费高的特点。我国AD患病人数约1500万，居全球首位，研究表明，肠道微生物群可以调节肠道Aβ蛋白的产生，从而有可能促进AD的发生发展。灌肠能使药物直达病所，避免肝脏首过效应，然而传统灌肠易造成局部黏膜损伤，存在插管深度不够及药物保留时间短等缺点。基于此，课题组提出经内镜肠道置管给药，实现AD患者全结肠给药，达到脑病治肠的目的。

“脑-肠-微生态”理念是中医药理论指导下的多学科攻关蕴含重大理论创新、知识创新、技术创新和产品创新的契机，是坚持“四个面向”服务健康中国战略的“国之大者”。“脑肠同调”，是传承中医药传统优势的，结合“脑-肠-微生态”科学内涵的现代中医理论创新。我们应该发挥中医药原创优势，聚焦核心科学问题，是阐明“脑-肠-微生态”与疾病相关性机制，在更高层次维护人民健康的迫切需求。