国产新冠药物试验结果发布 何时上市PK进口“神药”？

VV116根据美国吉利德公司抗病毒药物Remdesivir（瑞德西韦）改造而来。如果最终被证明有效，或可与Paxlovid结合使用。由于它们分别作用于抗新冠病毒的不同机制，理论上将是一个不错的组合。

撰文 | 凌骏

当地时间12月28日，《新英格兰医学杂志》发布了国产抗新冠病毒药物VV116的一项Ⅲ期临床研究结果，发现在因轻、中度新冠感染而住院，且有疾病高风险的成人中，使用 VV116 进行为期 5 天的口服治疗，效果并不劣于“新冠明星药”Paxlovid。

这也是全球权威期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的首个中国自主研发的新冠创新药临床试验。

今日（29日），中日友好医院呼吸与危重症医学科曹彬教授在《NEJM医学前沿》发表评论称，该研究首次报道了奥密克戎流行情况下，使用VV116和Paxlovid对高危因素的人群症状改善时间的数据，为后续临床试验设计以及临床用药指导提供重要参考价值。

本次研究由上海瑞金医院牵头开展，招募了2022年4月4日至5月2日上海奥密克戎疫情期间，7家医院共822名新冠患者，按1:1的比例分配至VV116组和Paxlovid组。

最终，384名和387名分别接受两种药物治疗的患者被纳入分析，中位年龄为53岁，至少具有一项进展为重症新冠感染的高危因素，如 60 岁或以上 (37.7%)，高血压（35.1%)、体重指数BMI>25(32.9%)等。

在研究主要终点——至持续临床恢复的时间上，相比于Paxlovid，使用VV116达到非劣效应，且VV116组比Paxlovid组的中位恢复时间更短（4天VS 5天）。

次要疗效终点包括截至第28天，进展为重度/危重新冠或全因死亡的患者比例、新冠相关症状评分、至持续症状消失的时间、SARS-CoV-2核酸阴性时间等。

VV116组和Paxlovid组在“至持续症状消失的时间”、“至首次SARS-CoV-2核酸阴性时间”方面表现类似，中位时间均为7天。在每一个预设时间点（第5、7、10、14、28天），VV116组症状缓解的患者比例，均高于Paxlovid组。两组患者均未发生进展为重度/危重COVID-19(新冠)或死亡。

安全性方面，VV116组报告的不良事件少于Paxlovid组（67.4%对77.3%），3级或4级不良事件也更少（2.6% 对 5.7%）。

美国“错失的机会”？

VV116是我国首个自研靶向新冠病毒RdRp小分子抑制剂，最初由上海药物研究所沈敬山团队根据美国吉利德公司抗病毒药物Remdesivir（瑞德西韦）改造而来，是Remdesivir体内活性代谢物——GS-441524的结构修饰物。

图源：锐景

2021年9月28日，沈敬山教授及相关科研人员发表于Cell Research的文章称，新冠暴发之初，团队对各类核苷/核苷酸类似物的抗病毒药物进行了筛选，发现Remdesivir及其母体核苷GS-441524可以显著抑制新冠病毒的复制。

Remdesivir具有肝脏靶向性，可肺才是受新冠病毒影响最严重的器官，因此团队选择了对GS-441524进行结构修饰，提高对新冠病毒的成药性，最终发现了VV116。

今年7月，美国媒体“Quartz”发文，称中国开发VV116的故事是美国错失的机会之一。报道认为，吉利德没有采取任何行动尽快将GS-441524用于正式的临床试验，相反选择了押宝Remdesivir。

“无论如何，中国做了吉利德不会做的事，押注于GS-441524的功效。围绕吉利德的专利，中国科学家找到了一种创造性的方法，对GS-441524进行结构修饰，并于2020年4月为VV116 提交了专利申请。结构修饰并没有从根本上改变 GS-441524 的治疗特性，但差异足以避开吉利德的专利范围。”报道称。

江苏开元药业新药总监、药物化学博士胡诗合告诉“医学界”，VV116突破了原研专利，最终得到的药效结果良好，说明这项研发工作是成功的。“过程肯定包含了大量结构改造工作，反复尝试，直到合成、筛选出认为可能是最好的结构。”

胡诗合博士进一步解释道，Remdesivir真正发挥抗病毒作用的核心结构，是其游离核苷形式GS-441524，但最初Remdesivir的结构设计是做成肝靶向。

“而VV116结构设计的目标，是口服给药，将分子递送入血液循环，进行的结构修饰也提高了其在循环中的稳定性，不易被代谢，长时间保持活性结构并运送到目标，起到抗病毒作用。”胡诗合博士说，“通俗地形容，就是尽可能让药物到达靶目标，起到抗病毒作用，因此VV116体内活性强于Remdesivir也很正常。”

除本次《新英格兰医学杂志》发表的Ⅲ期研究，今年5月18日，华山医院感染科旗下公众号“华山感染”还发布了VV116针对奥密克戎感染者的首个临床试验研究结果，表明在核酸阳性5日内服药，转阴时间为8.56天，小于对照组11.13天。

“Quartz”报道认为，若VV116最终被证明有效，或可与Paxlovid结合使用。由于它们分别作用于抗新冠病毒的不同机制，理论上将是一个不错的组合。

或无法减少重症发生

本次Ⅲ期临床试验最初设置了两个主要终点，分别是患者“转重症”和“症状恢复” 的时间，而在试验中，研究人员放弃了“双终点”，仅探索了患者的持续症状恢复时间，此前这一改变也引发了一定的争议。

对此，曹彬教授在前述评论中分析，可能是因为试验执行过程中发现奥密克戎致病性下降，导致重症事件发生概率极低，研究人员只能放弃“重症”这一实验指标。而也正如预期，结果表明两组（VV116和Paxlovid）进展为重型的受试者人数为0。

“从目前情况来看，靶向减少重症发生这一适应症已经基本不可能完成，针对新冠门诊轻症患者的症状改善适应症，是目前尚未被满足的临床需求。”曹彬写道。

评论分析，面对迅猛发展的新冠疫情，我国亟需高效抗新冠病毒药物。尽管辉瑞公司的Paxlovid（奈玛特韦-利托那韦）和国产原研药阿兹夫定早已获得应急附条件批准，但或由于供应不足等原因，还远不能满足临床需求。

据“21财经”报道，《新英格兰医学杂志》发文后，君实生物A股、H股均涨超10%，君实生物投资关系部门相关人士称，目前VV116还未提交上市申请，跟药监部门保持持续沟通。“目前监管部门认为还需要更多的数据支持，所以还不支持我们用这个三期临床研究去提交上市申请。”该人士表示。

医学界查阅“clinicaltrials.gov”网站后发现，VV116还在进行两项Ⅲ期临床，规模分别为1200人和1310人，均为多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究，目前正处于招募阶段。

“不用剩下两个结果都出来，至少出来一个，我们就会尽快启动沟通了。”前述人士表示，至于何时获批无法预测，我们肯定希望越早越好，但是获批完全取决于监管。

而除VV116外，目前我国外也还有多款新冠治疗药的研发和上市在加速推进之中。

12月26日，江苏省药品监督管理局官方微信号发布消息，先声药业SIM0417Ⅲ期临床已完成全部1208例患者入组，进度处于国内新冠3CL靶点治疗药物第一位，最快于明年2月上市。

另据报道，深圳市第三人民医院临床试验中心发布通知，众生药业、武汉生物制品研究所、科兴制药也在近期进行阳性患者的招募。三款药物分别为RAY1216片、F61注射液和shen26胶囊。