干细胞是治愈艾滋病的希望吗

本文转自：北京日报

张田勘

日前，美国全国广播公司（NBC）报道称：一名欧洲男子在接受干细胞移植治疗血液肿瘤（俗称“血癌”）后，艾滋病病情已经缓解长达20个月。如果这种情况能持续，被称为日内瓦病人的他将成为历史上第6位实现艾滋病治愈的人。巧合的是，之前5位艾滋病治愈者也是因为患上血液肿瘤接受了造血干细胞移植治疗，结果在无意中把艾滋病病毒击败了。那么，造血干细胞移植真的能成为治疗艾滋病的希望吗？所谓“治愈”是真正意义上的治愈吗？

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42年仍未破解的难题

1981年6月5日，美国亚特兰大疾病控制和预防中心在《发病率与死亡率周刊》描述了5例因免疫缺陷而患卡波氏肉瘤和卡氏肺囊虫肺炎的病例，后来他们被确认为人类历史上首批艾滋病病人。科学家通过流行病学和基因溯源发现，人类艾滋病病毒HIV-1起源于野生黑猩猩，该病毒很可能是从猴免疫缺陷病毒（SIV）演化而来。1982年，这种疾病被命名为艾滋病（获得性免疫缺陷综合征，AIDS）。之后，艾滋病迅速蔓延到全球各大洲。

42年来，治愈或征服艾滋病是人类的共同理想，也取得了一定的成效。此前，临床上有5位被认为是已治愈的艾滋病病人，分别是柏林、伦敦、杜塞尔多夫、纽约和加利福尼亚州希望之城的病人。他们所接受的治疗方式都是骨髓移植（其中纽约病人接受的是脐带血造血干细胞），并且干细胞均来自CCR5基因突变供者。后来的研究表明，这种基因突变可以阻止艾滋病病毒入侵人体免疫T细胞。

此次引起社会关注的日内瓦病人于2018年接受干细胞移植，以治疗一种侵袭性白血病。在停止接受抗逆转录病毒治疗20个月后，日内瓦大学附属医院的医生发现其体内已没有任何艾滋病病毒的痕迹。但与前5位艾滋病病人不同的是，日内瓦病人所接受的干细胞来自未携带CCR5突变基因的供体。

此前的研究认为，CCR5基因突变的干细胞在治愈艾滋病的过程中起到了关键作用，可这一次是怎么回事呢？对此，研究人员的解释是，可能是因为日内瓦病人只需要移植干细胞就能消除体内受艾滋病病毒感染的细胞，而不需要移植的干细胞具有CCR5突变基因。不过正因如此，目前只能认定病人的病情处于长期缓解状态，还不能完全排除复发的可能性。

缓解与治愈并不相同。一是此次“治愈”的机理还不清楚；二是不排除是因为时间问题或其他问题，医生在病人体内一时半会儿查不出艾滋病病毒，也许是病毒躲藏了起来。

艾滋病病毒可能藏在大脑中

艾滋病病毒的特性之一是具有休眠期，这也是其生命周期的一部分。它可以将自己的DNA拷贝插入人类免疫细胞中，并且潜伏很长一段时间，研究者称之为艾滋病病毒潜伏期（HIV latency）。目前的抗逆转录病毒疗法可以阻止艾滋病病毒进一步复制，但不能根除潜伏的病毒。如果停止治疗，艾滋病病毒就可以从潜伏状态反弹，并重新经历从艾滋病病毒感染到艾滋病症状的过程。

在临床上，艾滋病病毒的确难以根除。一方面，艾滋病病毒善于变化，可以躲过药物和人体免疫系统的攻击；另一方面，艾滋病病毒善于隐匿。过去的研究表明，艾滋病病毒会隐藏在人的免疫细胞中；还有研究指出，艾滋病病毒可能隐藏在人体大小肠的皱褶处以躲避药物的攻击，或者“装死”以不被免疫系统和临床检测手段发现，让人误以为它已经被消除了。

一项新研究表明，艾滋病病毒在人体内还有一个很好的藏身之地——大脑，借此可以更好地躲避药物和免疫系统的攻击。

美国北卡罗来纳大学医学院艾滋病病毒治愈中心、加州大学圣地亚哥分校、埃默里大学和宾夕法尼亚大学的联合研究团队发现，在大脑中具有长达10年寿命的小胶质细胞（一种特化免疫细胞）可以作为艾滋病病毒潜伏的基地，从而成为人体内另一个艾滋病病毒的稳定病毒库。

过去，有研究人员推测大脑神经细胞尤其是小胶质细胞可能是艾滋病病毒的一个藏匿处，但一直没有证据，尤其是缺少人的证据，这需要分离出人的大脑组织来研究。显而易见，这样做会有极大的伦理问题。因此，研究只能对非人灵长类动物或者培养动物的转基因细胞来开展。

美国的研究团队首先研究了埃默里大学耶基斯国家灵长类动物研究中心感染了猴免疫缺陷病毒的猕猴大脑，因为这种病毒与艾滋病病毒存在密切的亲缘关系。随后，他们又获得了参加加州大学圣地亚哥分校“最后礼物（The Last Gift）”研究的艾滋病病毒感染者自愿捐赠的脑组织样本。

由于有此前对灵长类动物提取小胶质细胞的基础，研究人员在这些捐赠者的大脑小胶质细胞内发现了隐藏的艾滋病病毒，同时还发现在大脑中潜伏的艾滋病病毒与外周血中潜伏的艾滋病病毒有较大不同。两者有一个重要差异：当NF-κB（一种蛋白质复合物，在免疫应答中起关键作用）信号传导被关闭时，外周血中的艾滋病病毒进入潜伏期，但大脑中的艾滋病病毒不受该信号的影响。

这意味着，大脑中的艾滋病病毒适应了在大脑中复制的特殊情况。随着时间的推移，艾滋病病毒已经演化到对其基因表达进行表观遗传控制，从而让它们在大脑中更加沉默，以免被免疫系统清除。由于药物难以通过血脑屏障，即便采用抗逆转录病毒疗法治疗，也无法除掉这些隐藏在大脑中的艾滋病病毒。

目前，研究人员并不清楚艾滋病病毒是如何进入大脑小胶质细胞隐藏的，以及它们与外周血中艾滋病病毒不一样的原因。但如果沿着这些线索追踪和研究，或许能揭开艾滋病病毒潜伏的独特机制，并找到根除大脑和外周血中艾滋病病毒的有效方式，再结合抗逆转录病毒疗法治疗的话，彻底治愈艾滋病的梦想或许可以成真。

治愈肠道和研发神经酰胺或是突破口

除了艾滋病病毒善于隐藏和休眠外，多年来艾滋病难以治愈的另一个重要原因是，艾滋病病毒多变，其外壳蛋白有很多突变点。

艾滋病病毒是RNA（核糖核酸）病毒，其基因具有高度多变性，可进化出多种变异体，这让它们既能够逃逸人体免疫攻击，又能抵御药物治疗，还让疫苗研发困难重重，迄今人类还没能研发出任何一种有效的艾滋病疫苗。因此，人类把突破点集中到艾滋病治疗上。

现在，研究人员又获得了一些治疗艾滋病的新线索。美国匹兹堡大学的研究人员认为，恢复和改善肠道健康有可能减缓从艾滋病病毒感染向艾滋病发展。

研究人员用猴免疫缺陷病毒进行动物研究发现，抑制病毒复制只能平息免疫激活和炎症，而不能将免疫激活和炎症恢复到受病毒感染前的水平，因此治疗效果不佳。相反，治疗艾滋病应该专注于治愈肠道。在感染的几周内，艾滋病病毒会耗尽人体肠道中绝大多数的免疫细胞，这些细胞是免疫记忆存储库，可以保护肠道免受病原体入侵。当这些细胞被破坏时，肠道内壁受损，肠道菌群就会进入血液。而艾滋病病情进展非常快的人，其肠道微生物群都不太健康，肠道病变会更多。

因此，现在治疗艾滋病的一个首要任务是恢复肠道健康，比如，通过饮食、益生菌和益生菌补充剂，以及肠道微生物移植来治愈艾滋病病毒感染者的肠道，从而减缓病毒的复制。

在美国约翰·霍普金斯大学医学院，研究人员还发现了一种能有效治疗艾滋病的方式——通过抑制一种酶而起作用。

通过对携带人源化免疫系统的小鼠及人类细胞进行研究，研究人员识别出一种在艾滋病病毒复制后期扮演关键角色的酶。这种酶名为中性鞘磷脂酶2（nSMase2），在机体脂质（细胞中天然存在的脂肪）代谢过程中起着重要作用。巧合的是，艾滋病病毒进入人体细胞进行复制时，也需要这种酶，当中性鞘磷脂酶2被阻断或剔除后，艾滋病病毒就会出现怪异形状，不能成熟，也不具有感染性。

这说明，抑制艾滋病病毒所感染细胞中的中性鞘磷脂酶2的功能，会导致被感染细胞死亡。研究人员现已研发出一类能阻断中性鞘磷脂酶2的新型抗逆转录病毒化合物，称为神经酰胺，它不仅能抑制艾滋病病毒的复制，还能杀死被艾滋病病毒感染的细胞，从而有望治愈艾滋病。

现阶段以治疗为重但预防是根基

上述新研究和新发现还需要更多的时间，才能转化为艾滋病的实用防治方式，而一些已取得的成果，离真正起作用也还有很长一段路要走。比如，在疫苗研发方面，尽管正在研发的艾滋病疫苗达上百种，但迄今只有3种疫苗完成了全部临床试验。其中，RV144是第一种让人看到希望的艾滋病疫苗，2009年发布的临床试验结果显示，其防护有效性为31%，还不足以预防艾滋病。于是，研究人员改进RV144，研发出新疫苗HVTN702，可至今没有下文。又比如，2007年，蒂莫西·雷·布朗成为第一位靠接受骨髓移植治愈了艾滋病的病人，即柏林病人，他接受了具有CCR5突变基因的捐赠者骨髓，但这种疗法昂贵且复杂，难以成为常规性和普遍性的临床疗法。

因此，日前联合国艾滋病规划署发布《2023全球艾滋病防治进展报告：终结艾滋病之路》时称，抗逆转录病毒治疗仍然是目前控制艾滋病病毒流行最有效的方式之一。

抗逆转录病毒治疗也被称为高效抗逆转录病毒治疗（HAART），联合使用3种或4种抗逆转录病毒药物（最常见的药物组合是替诺福韦+拉米夫定+依非韦伦），可以减少单一用药产生的抗药性，最大限度抑制病毒的复制，使被破坏的机体免疫功能部分甚至全部恢复，从而延缓病程进展、延长患者生命、提高生活质量。

目前，全球有3900万艾滋病病毒感染者，其中2980万正在接受抗逆转录病毒治疗，且这个数字还在增长。从2000年以来，抗逆转录病毒治疗已挽救了2080万人的生命，同时保护了340万儿童免受艾滋病病毒的威胁。世界卫生组织提出了“2030年全球消除艾滋病”的目标，具体内容是实现“三个95%”：95%的感染者通过检测知道自己的感染状况；95%已诊断的感染者接受抗逆转录病毒治疗；95%接受抗逆转录病毒治疗的感染者病毒得到抑制。

但一个现实情况是，要让所有艾滋病病毒感染者接受抗逆转录病毒治疗，就必须有足够的资金支持，以供给所有感染者药物。显然，这在一些国家难以为继，受药物限制最大的是妇女和女童，特别是在撒哈拉以南非洲地区。

所以，联合国艾滋病规划署倡议，消除艾滋病需要遵循数据、科学和证据；解决阻碍进步的不平等问题；使社区组织和民间社会在防治工作中发挥重要作用；确保充足和可持续的资金。另一方面，消除艾滋病虽然在现阶段以治疗为重，但不意味着治疗能独挑大梁，还是要坚定以预防为原则的方针，阻断艾滋病的3种传播途径（性传播、血液传播、母婴传播），只有预防与治疗两者结合、共同发力，才有可能真正治愈艾滋病。