三大技术为抗衰老带来新希望

本文转自：科技日报

开发新药 改造免疫细胞 基因疗法

三大技术为抗衰老带来新希望

本文图片来源：《自然》网站

衰老小鼠肝细胞表达β-半乳糖苷酶（白色）和uPAR（黄色）。

【今日视点】

◎本报记者 刘 霞

1961年，美国生物学家伦纳德·海弗里克和保罗·穆尔黑首次描述了衰老细胞。这些细胞潜伏于人体全身，不再分裂，丧失功能，是导致人体衰老的原因之一。这些细胞还会释放出有毒物质，降低人的认知，削弱人体免疫系统，使人罹患与衰老相关的疾病，如阿尔茨海默病、肺病、慢性肾病、糖尿病、心脏病等。

英国《自然》杂志网站在5月15日的报道中指出，研究人员正设法对付这些衰老细胞。有的科研团队在研制新的抗衰老细胞药物（senolytics），有的试图改造免疫细胞，还有的希望利用基因工具杀死衰老细胞。目前约有20项临床试验正在进行，研究人员希望这些方法能清除衰老细胞，对抗衰老，并为人类健康保驾护航。

新旧药物协同作战

设计senolytics新药的一个关键策略是，遏制衰老细胞对抗死亡的能力。细胞一般通过产生抗死亡蛋白而存活，用药物阻断这些蛋白，会迫使衰老细胞死亡。

联合生物技术公司设计了一种名为foseltuoclax的药物，可以阻断BCL-xL的作用。BCL-xL是一种关键的抗死亡蛋白，在衰老细胞中含量丰富。当他们将这种药物注射到糖尿病小鼠眼睛中时，药物杀死了视网膜血管中的衰老细胞，但没有杀死健康细胞。与对照组相比，接受治疗的小鼠在视力测试中表现更好。

研究小组随后开展了Ⅱ期人体试验，向约30人的眼睛中注射了foselutoclax。11个月后，与接受安慰剂的参与者相比，接受治疗的参与者平均能多阅读五六个字母。

除了从头开始制造新药，一些科学家还在测试已有的senolytics药物，其中包括在美国被批准作为癌症疗法的达沙替尼、植物衍生物槲皮素和漆黄素。基于啮齿动物的实验显示，槲皮素和漆黄素能清除衰老细胞并减少炎症，促进大脑健康，降低患老年疾病的风险。

在这些积极结果的启发下，美国维克森林大学医学院团队去年在早期阿尔茨海默病患者中，开展了基于上述组合的安全试验，证实了这些药物的安全性。

免疫细胞防御衰老

为杀死衰老细胞，一些研究人员开始转向嵌合抗原受体（CAR-T）细胞。这些被改造的免疫细胞可以根据特定细胞表面的分子，靶向并杀死该细胞。CAR-T细胞疗法目前已被批准用于治疗各种血癌，且已取得了一些鼓舞人心的成果。

今年早些时候，美国纽约冷泉港实验室团队在老年小鼠的肝脏、脂肪组织和胰腺内的衰老细胞上发现了一种名为uPAR的蛋白标记物。他们制造出一种新的CAR-T细胞，旨在杀死携带uPAR标记的衰老细胞，将其注入老年小鼠的血液中。

研究团队发现，与用非工程T细胞处理的小鼠相比，接受uPAR CAR-T细胞治疗的老年小鼠肝脏、胰腺内衰老细胞的比例下降，血糖水平降低，奔跑时间更长、跑得更快；这些uPAR CAR-T细胞还能使老年小鼠的肠道恢复活力。不过，阿莫指出，还需要进一步研究来评估这种疗法的安全性。

位于美国旧金山的Decidious Therapeutics公司也在开发应对衰老细胞的免疫疗法。但CAR-T细胞疗法的制造成本很高，所以他们寄希望于成本更低的方法：利用另一种免疫细胞——自然杀伤T细胞。他们已经开发出一系列药物，可与自然杀伤T细胞结合并增强其能力，以治疗糖尿病和肺病等。

基因疗法定点攻击

其他团队在尝试使用基因疗法来杀死衰老细胞。在这种方法中，研究人员将解码胱天蛋白酶-9的基因包装到充满病毒蛋白的脂肪胶囊内。在小鼠和猴子身上开展的试验表明，这种胶囊可以将基因传递到肺、心脏、肝脏、脾脏和肾脏细胞内。

华盛顿州西雅图Oisín生物技术公司正在开发该基因疗法。公司首席执行官马修·朔尔茨表示，该基因只在具有高水平p16和p53两种蛋白之一的衰老细胞中被激活，健康细胞“毫发无伤”。他们发现，在4个多月内，每月一次的治疗降低了老年小鼠的衰弱程度以及癌症发病率，且没有造成副作用。但这种方法的一个关键局限在于，它只依赖一两个蛋白标记，无法杀死缺乏p16和p53蛋白的衰老细胞。

事实上，衰老细胞不止一种，研究人员才刚刚开始揭示有多少衰老细胞，以及它们的生物标志物。研究人员也在使用机器学习技术探秘，并尝试绘制衰老细胞随年龄增长的变化。