复旦大学团队发现青蒿素类衍生物可治疗多囊卵巢综合征

本文转自：人民日报客户端

姜泓冰

青蒿素不仅能抗疟疾，还能治疗多囊卵巢综合征。6月13日，复旦大学汤其群教授团队在《科学》杂志在线发表论文，发现青蒿素类衍生物能够显著改善多囊卵巢综合征的疾病表型。青蒿素通过靶向线粒体蛋白酶LONP1，促进该蛋白酶与其底物CYP11A1结合，加速后者降解，抑制卵巢雄激素的合成，从而降低患者的雄激素水平，改善月经周期及卵巢多囊样变。

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种常见的生殖内分泌紊乱疾病，也是育龄期女性不孕的首要原因，全球发病率约为10%-13%，可由环境和遗传共同诱导发病。患者常伴有肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病等代谢异常，后期还可并发心血管疾病、高血压、生殖系统肿瘤及精神异常等疾病。控制雄激素水平是多囊卵巢综合征治疗的主要策略。但目前多囊卵巢综合征发生和高雄激素血症的发病机制尚不清楚，治疗手段有限且效果不理想。

青蒿素是来源于黄花蒿的倍半萜内酯化合物，作为疗效稳定且副作用小的一线抗疟疾药物应用于临床。近年来，青蒿素类衍生物在治疗自身免疫性疾病、代谢性疾病及某些类型肿瘤方面展现出较大前景。复旦大学附属中山医院团队与基础医学院团队合作，在汤其群教授带领下，系统筛选了促进白色脂肪棕色化的小分子化合物，发现青蒿素类衍生物能够激活产热脂肪，降低肥胖小鼠体重并改善糖脂代谢。该项研究在2016年发表于《细胞研究》。

为了探究青蒿素对多囊卵巢综合征发生发展的影响，研究人员建立了多囊卵巢综合征样的大鼠及小鼠模型，使用青蒿素类衍生物蒿甲醚治疗，发现蒿甲醚能够显著抑制血清雄激素水平，改善动情周期，降低卵巢中囊状卵泡的数量，并提高模型大鼠的生育能力。雄激素的合成来源于胆固醇，在卵巢膜细胞中胆固醇经CYP11A1催化产生孕烯醇酮，并在一系列酶的催化下产生雄激素。研究人员还发现，雄激素合成过程中的上游激素包括孕烯醇酮、17α-羟孕酮、孕酮等水平均受到青蒿素类衍生物抑制。

为了明确青蒿素抑制雄激素合成的机制，研究人员通过蛋白组学分析蒿甲醚处理的卵巢膜细胞中差异表达蛋白，发现CYP11A1表达下调最为显著。细胞研究也表明，青蒿素主要通过抑制CYP11A1蛋白水平进而抑制雄激素合成。青蒿素类衍生物能够直接靶向并结合线粒体蛋白酶LONP1，发挥类似分子胶水的作用进而促进其与CYP11A1的相互作用，带来后者的降解。在一项小型临床研究中，研究团队发现口服双氢青蒿素能够显著降低多囊卵巢综合征患者的血清雄激素水平，减少卵巢窦状卵泡数量，降低抗苗勒氏管激素水平，并改善患者的月经周期。本项研究为临床治疗多囊卵巢综合征及雄激素升高相关疾病提供了新的思路。

复旦大学基础医学院副教授刘洋，复旦大学附属中山医院副主任医师蒋晶晶及复旦大学附属妇产科医院住院医师杜韶乐为该论文共同第一作者，汤其群教授为通讯作者。