我国真实世界研究出彩出新

本文转自：中国医药报

试点引领带动 汇聚澎湃动能

我国真实世界研究出彩出新

□ 本报记者 落楠

在海南自由贸易港建设诸多“先行先试”中，博鳌乐城国际医疗旅游先行区（以下简称乐城先行区）是深化药品医疗器械审评审批制度改革的一片试验田。自2019年6月国家药监局在乐城先行区启动临床真实世界数据应用试点工作至今，已有13款国际创新药械通过试点在我国获批上市。

“中国以强有力的政策措施，大规模、系统化地推动真实世界研究。”精鼎医药公司副总裁、真实世界研究亚太地区负责人冯胜感叹。他观察到，近年来，中国真实世界研究迅速发展，也引起了不少海外科学家的关注。

业内普遍认为，中国的真实世界研究大有可为。海南乐城真实世界研究院（以下简称海南真研院）理事长、温州医科大学眼视光医学部主任瞿佳表示，我国有望为全球真实世界研究贡献中国智慧。

共享一方热土

作为国家药监局落实国家区域发展重大战略的重要安排，临床真实世界数据应用试点工作“四两拨千斤”，使临床急需、在乐城先行区内进口使用的特许药械有望通过参与试点更快在我国正式获批上市，推动乐城先行区成为一方创新的热土。

“在国家药监局的支持指导下，‘政产学研’聚力共促真实世界研究实践，已形成较为规范的制度体系、顺畅的运行机制、开放的数据平台和丰富的专家资源，在政策制度、技术标准、创新产品加快上市等方面取得了一系列重要成果。”海南省药监局党组书记、局长朱宁表示，试点工作为药品医疗器械审评审批制度改革提供了海南实践经验，也将促进更多创新药械落地中国，惠及百姓民生福祉。

“试点工作为国际创新药械产品进入中国市场开辟了一条快速通道。乐城先行区管理局充分利用‘先行先试’政策与全域医疗资源，汇聚科研院所、行业学会等专家资源，在国家药监部门的指导下，与海南省药监部门密切协作，做细服务，努力吸引更多国际药械企业走进来、留下来，发挥好乐城先行区在创新药械引入的‘起承转合’作用，统筹推进临床真实世界数据研究科学发展。”乐城先行区管理局局长贾宁说道。

通过试点工作，不少“乐城爆款”药械惠及全国。心血管领域的国际首个小干扰核酸药物英克司兰2021年7月在乐城实现全国首例应用，仅一年多时间累计使用7000余例次，于2023年8月正式获批上市。波士顿科学的试点品种热蒸汽治疗设备和一次性使用前列腺热蒸汽治疗器械于2022年3月正式获批上市，目前在全国100余家医疗机构使用，累计治疗约1000名前列腺增生患者。

波士顿科学的另外两款试点产品也正在有序推进研究和申报工作。“如果说最早吸引我们来乐城的是真实世界研究的‘金政策’，那么让我们不断在此加大投入、深化合作的则是政策探索和落地过程中展现出的高水平开放与创新。”波士顿科学中国区医学事务高级总监曾治宇说，乐城的试点工作是深化审评审批制度改革、优化创新生态、促进创新药械产品及早上市的具体实践。

在这方热土深入耕耘的不只是国际药械企业，还有依托国家药监局认定的监管科学研究基地和重点实验室所汇聚的全国顶级真实世界研究专家。

海南真研院副院长、北京大学临床研究所副所长姚晨教授是一名临床研究方法学专家，他认为，真实世界研究要依托真实世界数据产生辅助监管决策的真实世界证据，其临床研究方法学必然不同于随机对照试验，需要进行深入研究。据他介绍，近年来，通过参与试点品种相关工作，他进行了如何提高真实世界数据质量，产生符合监管要求的高质量真实世界证据等方面的方法学探索性研究，并在《中国食品药品监管》杂志上发表了系列文章。

专家们的研究实践和经验积累，为真实世界数据研究证据规则的形成提供了支持。据悉，近年来，由海南真研院专家参与完成的真实世界研究相关技术指导原则有10项，其中9项已正式发布施行。《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）》等切实指导实践，我国在真实世界这一新兴领域做到了标准先行、技术先行。

海南真实世界数据研究与评价重点实验室着重解决真实世界证据支持药械全生命周期评价的技术难题。“基于乐城的政策优势、人才优势和产品优势，我们在特许药械评价与监测、中医药真实世界研究等方面开展了系列研究，也取得了一系列标志性成果。”该重点实验室主任、四川大学华西医院中国循证医学中心主任孙鑫举例说，目前，重点实验室团队成员以第一/通讯作者在国内外高影响力的期刊上发表了数10篇学术文章，涉及真实世界研究框架和路径、特许创新药械真实世界研究模式等方面。

共建一处高地

乐城先行区已成为中国真实世界研究领域的一张名片、一扇窗口。谈到乐城，很多人会用上“高地”一词。高位谋划、高位推进，乐城先行区是一片“政策高地”，也是“平台高地”。

试点工作开展以来，政策要素不断集聚。几年间，国家药监局药品审评中心（以下简称药审中心）、医疗器械技术审评中心（以下简称器审中心）和海南省药监局、乐城管理局之间的沟通协调机制也逐渐建立、完善，相关工作制度文件持续上新，试点工作进入制度化、常态化阶段。

2022年11月，药审中心、海南省药监局和乐城管理局三方共同发布开展药品真实世界研究工作实施办法，对试点品种实现动态管理、及时沟通交流，三方常态化制度化处理药品试点品种相关工作。截至目前，已惠及10个药品试点品种，开展沟通交流10余次。今年4月，器审中心、海南省药监局和乐城管理局三方发布《海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区医疗器械临床真实世界数据应用前置沟通工作实施办法（试行）》，共同构建提前介入、全程指导、即时沟通的医疗器械真研前置沟通服务体系。截至目前，已纳入前置沟通服务的9个品种中，7个进入了中期辅导阶段。

这些政策令多方获益。对开展真实世界研究的品种来说，药审中心和器审中心可直接进行指导，有助于其提高研究的针对性和数据质量，少走弯路。同时，这些措施也可带动海南省药监局和乐城先行区管理局药械专业队伍建设，助推试点工作效率提升。

“这是对真研工作从试点走向常态化广泛需求的积极回应，将有力促进药品医疗器械真研规模的扩大，有力促进服务的提升，有效加快产品的研发进度。”朱宁对此表示。

制度优势汇集起产业创新力量，乐城先行区真实世界研究的“朋友圈”扩容升级：瑞金医院、华西医院等实力雄厚的医疗机构入驻，国内外诸多龙头企业加码，众多科研机构密切合作……

作为服务全球的高阶分析、技术解决方案和临床研究服务公司，艾昆纬与乐城先行区积极互动，于2022年在乐城设立了真实世界研究中心。艾昆纬副总裁、亚太区卫生经济与真实世界研究负责人谢洋博士说，乐城为真实世界研究的发展提供了中国乃至全球罕有的政策和平台，艾昆纬希望能推动更多研究实践落地，为真实世界研究在中国的应用积累更多可复制可推广的成功经验。

随着“政产学研”在乐城密切互动的生态加速构建，应真实世界研究发展所需，乐城先行区也着力建设“平台高地”。例如，海南真研院以真研专科与专病中心建设为切入口，加强优势学科资源整合，与医疗机构共建真研院神经疾病创新中心、干眼眼表疾病创新中心等。乐城先行区公共研究平台、医工创新中心等平台正火热建设中，逐渐从蓝图变为实景。

共探一片蓝海

真实世界研究在全球范围内都是热点研究领域，真实世界证据价值日益受到各个国家和地区监管机构的重视。我国在此方面研究实践与国际齐头并进。

最近，乐城先行区管理局的灯总是亮到深夜，工作人员为即将到来的第二届博鳌国际药械真实世界研究大会抓紧准备工作，迎接国内国际各方来宾。

“最近几年，中国真实世界研究发展迅速，在某些方面已经达到国际水平。”冯胜分析，监管政策利好，医生群体支持，研究者的热切度、接受度高，从业人员对数据价值理解深入，部分疾病领域优质的原始数据积累，以及医院信息化建设的提速，共同推动着中国真实世界研究前进。

药审中心主任周思源说：“2018年药审中心启动真实世界技术标准制定工作以来，真实世界证据体系技术标准建设已然硕果累累，并逐渐走上国际舞台。”国际人用药品注册技术协调会（ICH）正在大力推进药品研发中真实世界证据的应用，目前已基本形成M14《使用真实世界数据进行药品安全性评估的药物流行病学研究：规划和设计指导原则》草案，同时提出了真实世界研究术语定义等新议题进行国际协调的建议。周思源介绍，药审中心积极参与ICH真实世界相关议题的国际协调，派员参与了M14的起草工作，并对I CH新议题反馈意见，未来将持续探索并实践真实世界证据纳入药品监管决策的应用。

器审中心主任孙磊表示，该中心在构建医疗器械临床评价通用指导原则体系的过程中，覆盖了真实世界数据用于医疗器械临床评价的问题，实现了真实世界研究与常规临床评价紧密融合。随着研究进一步深入，指导原则体系将进一步完善，更好推动真实世界证据用于产品安全性有效性评价。

当下，医药行业对真实世界研究表现出更多期待。全国范围内不乏机构、高校、企业开展相关研究，挖掘真实世界数据应用的可能性。

“无论从国家医药产业发展层面、学术层面还是药械监管层面来看，真实世界研究都是实现进一步创新突破的良好机会。”瞿佳看好真实世界研究的发展。在他看来，乐城的试点工作为企业创新产品注册上市开辟了一条新路径，而在产品上市后研究、中医药产品研发，以及临床试验开展受限的罕见疾病、儿科疾病等治疗产品研发领域，真实世界研究是一片仍待挖掘的蓝海。

“真实世界研究的出发点是有效利用现有数据资源，具有广阔发展前景。”海南真研院执行院长、南方医科大学生物统计学系前主任陈平雁说。他同时指出，真实世界数据用于药物研发注册有很多使用场景，但不应低估开展研究的难度：“无论对研究者还是企业来说，真实世界研究都是一条新路径，研究开展过程中可能会面临诸多挑战，例如研究设计、统计分析、数据治理等方面的经验不足。”

对于药械真实世界数据研究应用，国家药监部门始终持积极开放的态度，也强调以临床价值为导向。

周思源说：“我们鼓励申请人根据《真实世界证据支持药物注册申请的沟通交流指导原则（试行）》等文件，及时同药审中心开展沟通交流，为真实世界证据在药品注册申请中的深入实践不断努力。”

“真实世界研究作为一种产品安全有效评价的理念，带来的是一个新的工具，但这并不意味着降低产品的评价标准。”孙磊表示。