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秦王八年(前239年),秦始皇已经21岁,按秦国制度,第二年就要举行加冠亲政的仪式。就在这时,吕不韦召集宾客3000人编撰的《吕氏春秋》完成,并示威性的被挂在城门前让人纠错;而嫪毐也在此时分土封侯,两个集团分别向秦始皇弄权示威。
面对吕党和后党两集团的嚣张气焰,秦始皇未动声色。秦王九年(前238年)四月,嬴政到秦故都雍城的新年宫举行冠礼。嫪毐乘机发动暴乱。不料嬴政早有戒备,立刻命令昌平君等人率军镇压,活捉嫪毐。

九月,嫪毐被车裂,诛灭三族,党羽皆枭首示众。秦王嬴政还杀死了赵太后与嫪毐的两个私生子。至此,与君权对立的后党集团被消灭。追根究底,相国吕不韦是当年嫪毐进宫的始作俑者,这自然就牵连到他身上来。
嬴政倒也打算乘嫪毐案件诛杀吕不韦,一并清除吕氏集团。但是吕不韦辅佐先王即位的卓著功勋众所周知,在秦国也有深厚的根基,操之过急,难免败事,因而秦始皇暂时没有动吕不韦。

秦王十年(前237年),嬴政已经站稳脚跟,于是免去吕不韦的相国职位,将他轰出秦都咸阳,迁居封邑洛阳,吕不韦在洛阳居住期间,关东六国君主频繁地派人到洛阳向他请安。
为防止吕不韦与关东六国勾结,秦王十二年(前235年),秦王嬴政决定置吕不韦于死地,根除祸患。他派人给吕不韦送去一封书信,信中说:“君对秦国有何功劳?却封土洛阳,食邑十万。

君与秦国有何血亲?却号称仲父,妄自尊大。快带家属滚到西蜀去住!”吕不韦受到这番凌辱,自度不免一死,于是服毒自尽。吕不韦死后,嬴政还严惩了他的家人和宾客。
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