“化刀为笔”书写基因治疗新篇

本文转自：解放日报

上科大孵化创新生物药企，在全球首次通过碱基编辑治愈血红蛋白病

“化刀为笔”书写基因治疗新篇

李蕾

本报记者 李蕾

今年1月，正序生物自主研发的碱基编辑药物CS-101注射液治愈了多名β-地中海贫血症患者，他们成功摆脱输血依赖，回归正常生活。目前，首例患者总血红蛋白浓度已经持续稳定至130克/升以上，摆脱输血依赖近5个月，这是全球首次通过碱基编辑疗法治愈血红蛋白病的成功案例。

就在4月2日，CS-101注射液成功获得国家药品监督管理局的新药临床试验（IND）默示许可。这是中国首个针对β-地中海贫血症的碱基编辑创新疗法。

值得一提的是，正序生物是由上海科技大学孵化的创新生物医药科技企业。高校前沿的科研成果，结合市场需求，从实验室研发转化为产品，在生物技术的未来赛道上，以“新”促“质”，造福患者。

变“开胸”为“微创”

地中海贫血症是一种常见遗传病。“遗传病或罕见病很多都是由DNA突变导致的。”上海科技大学生命科学与技术学院教授、基因编辑中心主任、正序生物创始人陈佳告诉记者，这一类疾病用传统药物很难达到治愈的效果，而且传统药物可能会带来副作用。“这时，我们就需要利用基因编辑技术对突变的基因进行校正。”陈佳解释，也就是一种被称为“分子魔剪”的基因编辑技术。

但是，“分子魔剪”在基因编辑时会产生DNA的双链断裂，这有点像对基因进行“开胸手术”，对细胞的毒性比较大。而正序生物自主研发的碱基编辑技术，相当于“化刀为笔”，对错误的碱基进行校正。“这就好比对基因做‘微创手术’，不需要产生DNA的双链断裂，对细胞、基因组的损伤都非常小，很适合在临床上对遗传性疾病进行治疗。”

CS-101注射液是正序生物利用自主研发的变形式碱基编辑器tBE（transformer Base Editor）开发的创新型精准基因编辑疗法。通过对患者自体造血干细胞进行精准碱基编辑，重新激活γ-珠蛋白的表达，重建血红蛋白的携氧功能，使患者自身血红蛋白浓度达到健康人水平。 下转 5版（上接第1版）这种疗法不会引发患者基因组DNA大片段缺失、染色体突变、脱靶突变等风险，实现“一次治疗，终生治愈”。

从课堂获得研发灵感

十年前，在美国开展博士后研究的陈佳决定回国，在上科大担任教职，同时也开始了从基础科研到技术创新的历程。

当时，在生命科学领域，大家都在研究“分子魔剪”。但是，在基因编辑过程中，编辑酶也有副作用，容易造成脱靶和非目的性突变。是否有一种巧妙的设计，能将基因编辑中的“脱靶突变”降低为零？

突破“CS-101”研发困境的灵感，来源于一次课堂讲学。2019年，当时研发团队在研究“降低脱靶突变”时遇到了瓶颈，在一次课堂讲授经典基础知识时，陈佳突然“灵光一现”，想到可以利用这种经典方法解决问题，课后他和实验室同学进行交流，攻克了当时最大的难关。“我和团队便尝试把DNA损伤修复的机理、机制拓展到基因编辑，把基础研究转化应用到生物技术。”仅仅为了实现这一转化过程，陈佳就带领着团队做了上万次的实验。

在此期间，上科大对研发给予了很大的支持。在硬件方面，当时使用的基本是国内最领先的设备。在陈佳眼中，更重要的是，在上科大，能有很多机会和志同道合的教授在一起交流，碰撞出“火花”。

如今成立了初创企业，陈佳依然是一名教授。“基因编辑技术更新换代很快，为了不被淘汰，需要持续的研发引擎。”

目前，变形式碱基编辑器已经获得了中国、美国、澳大利亚等多个国家的授权，是目前中国唯一获得海外专利授权的碱基编辑体系底层专利。

在学校支持下，2019年，陈佳团队的“新型碱基编辑工具治疗遗传性疾病”项目参加了上科大创新创业大会并获奖，受到投资人青睐，获得了4000万元的A轮融资。在上科大技术转移办公室帮助下，2020年，正序生物创立，正式把科研项目推向了转化应用。

如今，正序生物与上科大签署专利组合全球独占许可协议，并与医院顺利开展临床试验。