多发性骨髓瘤患者的科学管理

作者：潘玉

随着我国人口老龄化的加剧，多发性骨髓瘤的发病人数不断增加，已经成为严重危害中老年人健康的疾病之一，但大多数人对其知之甚少。本文章旨在科普多发性骨髓瘤的相关知识，提升大众对其的关注度，同时帮助患者及家属，正确的认识自己的疾病，配合医师治疗，树立战胜疾病的信心。

一、什么是多发性骨髓瘤？

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种以克隆浆细胞恶性增殖为特征的疾病，主要的生物学特征是肿瘤细胞内部基因组的不稳定性及外部微环境的免疫抑制性，占所有恶性肿瘤的 1% 和血液系统恶性肿瘤的10%，且发病率逐年上升。骨髓瘤多发于中老年人，目前尚无法彻底治愈，但经过合理治疗，许多患者在确诊后几年，甚至数十年都能充实地正常生活。骨髓是人体最大的造血器官，负责生成红细胞、白细胞、血小板等，存在于很多骨骼中。

骨髓瘤的肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞，是人体白细胞的一种，负责产生免疫球蛋白，即我们平时所说的“抗体”，帮助机体抵抗外来敌人入侵，识别敌人，使免疫活性细胞被“激活”，直接杀伤消灭或瓦解敌人，是帮助人体抵抗感染的重要防线之一。但骨髓瘤患者的异常浆细胞无法产生具有正常功能的抗体，而是产生一种异常的免疫球蛋白，我们称之为“单克隆球蛋白”（M 蛋白），导致对抗感染所需的正常的抗体产量减少，还抑制正常红细胞、白细胞和血小板的产生，容易并发感染，同时产生过多的 M 蛋白会影响肾脏功能。另外，由于恶性浆细胞是在骨髓内异常生长，常引起骨骼病变、干扰正常骨髓造血，表现为病理性骨折、高钙血症、贫血等。

二、多发性骨髓瘤的发病原因：

MM 的发病因素及机制尚不明确，但已知与以下几方面有关。

1. 遗传因素：很多流行病学研究显示浆细胞病的一级亲属患骨髓瘤的风险增加；约 5%-7%的 MM 患者其近亲属患有多发性骨髓瘤或意义未3 多 发 性 骨 髓 瘤 患 者 手 册 Multiple Myeloma Patient Handbook明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）；

2. 职业暴露：研究发现，长期暴露于有机溶剂（如：苯、石油衍生物、苯乙烯）、农药（如：杀虫剂）、汽油、发动机尾气以及原子辐射的人群多发性骨髓瘤的发病率增加；

3. 感染因素：有研究表明一些病毒感染如 HIV、肝炎病毒、疱疹病毒等与多发性骨髓瘤的发病存在关联；

4. 免疫因素：当机体受到某些抗原刺激、免疫系统被抑制或患有某些自身免疫性疾病（尤其是类风湿关节炎、恶性贫血）时骨髓瘤发病风险增加。

多发性骨髓瘤的常见临床表现（CRAB症状）：

1. 高钙血症（C）：是血钙水平的升高，常表现为意识模糊、食欲降低、呕吐、虚弱乏力、便秘等，主要由广泛的溶骨性改变和肾功能不全所致，即骨骼被破坏其中的钙大量释放入血液中，同时肾排出钙的能力下降，从而导致高钙血症。

2. 肾功能不全（R）：多表现为肌酐升高、蛋白尿、血尿及急慢性肾衰竭，主要由于 MM 细胞分泌的轻链蛋白沉积于肾小管上皮细胞导致其变性所致。高钙血症、感染、肾脏淀粉样变等也都可导致肾功能损害。

3. 贫血（A）：多为轻、中度贫血（血红蛋白下降），常表现为虚弱乏力、面色苍白。随着疾病的进展，几乎所有患者都会出现该症状。其原因是瘤细胞浸润骨髓，造血工厂被破坏，导致骨髓中造血细胞数目及活性下降有关，且贫血程度与骨髓浸润程度相关，同时骨髓瘤患者对促红细胞生成素反应不足。

4. 骨骼损害（B）：大部分 MM 患者都有不同程度的骨损害，主要与骨髓瘤细胞激活破骨细胞阻碍成骨细胞而导致的溶骨性改变有关，常表现为骨痛，以腰骶部最为多见，其次为胸部和下肢，溶骨性改变还可导致病理性骨折（即无原因自发的骨折）、高钙血症。此外还可形成肿块，形成的主要原因是肿瘤细胞从骨髓向外浸润，侵犯骨皮质、骨膜及邻近的组织。

5. 反复感染：由于浆细胞产生的多克隆免疫球蛋白即抗体减少导致低球蛋白血症，骨髓瘤细胞侵犯骨髓导致中性粒细胞减少，同时 T 细胞功能异常，机体免疫力下降，易发生各种细菌、真菌及病毒感染，如细菌性肺炎、尿道感染、败血症、带状疱疹等。

6. 出血倾向：以鼻出血、牙龈出血以及皮肤紫癜多见。MM 患者不常出现明显的出血症状，但 IgA 型骨髓瘤患者易发生出血。主要与血小板减少、凝血功能障碍、血管壁损伤有关，疾病进展、肾功能不全、感染、治疗相关毒性等也可以导致出血。

7. 高粘滞综合征：常表现为头晕、眼花、手指麻木、共济失调、视力障碍、充血性心力衰竭、意识障碍等，与血液中 M 蛋白增多导致血液粘滞度过高而引起血流缓慢组织淤血有关。

8. 淀粉样变性：少数病人可出现淀粉样变性，如舌体肿大、肝肾功能损害、皮肤苔藓样变、外周神经病、心肌肥厚、心脏扩大，心脏淀粉样变严重时可导致猝死，主要是由异常的免疫球蛋白轻链沉积在脏器、组织所致。

9. 神经病变：表现为肌肉无力、肢体麻木、痛觉迟钝等，脊髓压迫是严重的神经损害的表现。主要与骨髓瘤细胞浸润、浆细胞瘤的肿块压迫、淀粉样变性等有关。

10. 髓外浸润：以肝、脾、淋巴结和肾脏多见。

四、如何诊断多发性骨髓瘤？

骨髓瘤的诊断是相对简单的，进行相应的化验及检查符合上述诊断标准即可确诊。但对于患者而言，简单的确诊并不足够，应当尽可能通过以下检验和检查来定义骨髓瘤的分型、分期及预后，实现精确诊断：

骨髓穿刺 + 活检：

是确定骨髓中肿瘤细胞的存在和比例最重要的检查；而对孤立浆细胞瘤患者可能需要肿块穿刺活检。骨髓细胞学涂片分类、骨髓组织的免疫组化、染色体核型分析、荧光原位杂交（FISH）、流式细胞术等均有助于骨髓瘤的分期和预后评估。

2. 血液检测：血常规：评估是否存在贫血（血红蛋白）及其程度，有利于分期；测定白细胞、血小板数；血生化：测定肝功能、肾功能、电解质、β2 微球蛋白、C 反应蛋白（CRP）、乳酸脱氢酶（LDH）等指标有助于诊断及分期；对于心脏受累及患者建议检测心肌酶谱、肌钙蛋白、BNP 等；M 蛋白检测：M 蛋白在蛋白电泳时表现为一条或几条致密条带，对应的扫描图上的高尖峰。血清和尿的免疫球蛋白定量、轻链定量、蛋白电泳、免疫固定电泳等有助于骨髓瘤的分型，同时 M 蛋白的定量测定能间接提示肿瘤；

3. 尿液检测：尿游离轻链检测、24 小时尿蛋白检测、尿 β2 微球蛋白等；

4. 影像学检查：

全身 X 射线（包括头颅、骨盆、股骨、肱骨、胸椎、腰椎、颈椎）：是识别患者骨质破坏的基础检查，可以发现大部分典型的溶骨性损害，有助于骨髓瘤的诊断。但 X线在敏感性上存在局限性，骨质破坏程度较轻时 X 线可无异常，因此当患者骨痛症状明显而 X 线结果无异常时需进一步行 CT、MRI 甚至 PET-CT 来评估。局部或全身 CT、MRI：对骨质破坏识别较 X 射线更加精确，并对某些特殊区域（脊髓、脑组织等）能实现更细致的观察，有助于发现髓外病灶，对骨髓瘤的分期和预后分层有积极作用。此外，MRI 也用于有脊髓压迫的患者。PET-CT 检查：一种新兴的全身扫描技术，通过比较不同部位的代谢活性识别异常病灶，常应用于疾病监测，尤其适用于不分泌型骨髓瘤。

五、多发性骨髓瘤的如何治疗？

多发性骨髓瘤是一种血液系统恶性疾病，由于其疾病的特殊性，目前仍无法治愈。近十几年来，随着蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节剂（IMiDs）、CD38 单克隆抗体等新药及自体移植的引入，骨髓瘤的治疗从传统化疗迈入了新药治疗时代，治疗模式发生了翻天覆地的变化。国内外众多研究表明以蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂为基础的诱导治疗，联合自体移植，MM 患者预后及生存已经得到显著的提高，多数患者中位生存期已可达到 6-7 年，部分甚至可达十余年，生活质量也得到明显提高。

（作者现就职菏泽市立医院血液内科二病区，兼任山东省老年医学学会血液病专业委员会、山东省临床肿瘤学会抗淋巴瘤专家委员、山东省医学会精准医学会委员、山东省中医药学会肿瘤转化学会委员、菏泽市医学会会员。）