MRD的进阶之旅：从预后价值迈向适应性治疗新时代

随着MRD检测技术的不断发展和普及，其在肿瘤治疗领域中的应用潜力日益显现。尤其是在术后MRD检测评估泛实体瘤预后价值方面，已被多个国内外研究证实，成为了MRD运用最明确的场景。然而，要真正发挥MRD的价值，它需要能够为临床决策提供更多的指导，从而帮助医生制定个性化的治疗策略，才能成为临床更好的工具。这一点与“适应性治疗”的理念不谋而合。因此，MRD或将在适应性治疗中大有作为。

国内⇄国外适应性治疗观念

“双向奔赴”

国内 在第21届中国肺癌高峰论坛上，广东省人民医院吴一龙教授团队前瞻性地提出了肺癌适应性治疗的理念，即通过精准选择患者的生物标志物，在标准治疗基础上实施降阶或升阶治疗，以期获得更佳的疗效、更高的生活质量和/或更好的成本效益。同年7月，《肺癌适应性治疗中国专家共识》在《循证医学》上正式刊发，为MRD在适应性治疗中的应用提供了权威指导。

在共识中，详细描述了指导适应性治疗的Biomarker（生物标志物）应具备的条件：

- 严谨的临床验证：在保证高性能（高NPV和高PPV）的基础上，通过临床试验，证实采用Biomarker指导下的适应性治疗生存获益优于或至少非劣效于现行的标准治疗方案。

- 动态、稳定：Biomarker应能够动态反映疾病状态，并帮助医生根据患者体内标志物的变化适时调整治疗方案。

- 可预测无复发或无进展，或预测疗效：Biomarker需兼顾预后和预测价值，来满足加加减减的临床决策。

从目前临床应用的所有Biomarker来看，MRD是最符合这些要求的。基于MRD在标准治疗基础上的“加加减减”治疗方案，正是适应性治疗中的关键思路。

国外 无独有偶。近日，FDA发布了ctDNA在治愈性实体瘤药物开发中应用的指导原则。该文件旨在指导有意在药物和生物制品的IND申请及上市审批过程中，针对早期实体瘤治疗（以治愈为目的）的临床试验中采用ctDNA作为生物标志物的申办者。

具体而言，FDA认为，MRD能够作为药物临床试验的入组标准，用于富集/识别早期治疗（包括手术、放疗、新辅助治疗、辅助治疗等）后的高风险患者。

特别是在治疗策略的优化上，FDA支持MRD阳性的患者，可通过升阶治疗；对于MRD阴性的患者，则采用降阶治疗。为了支持这些治疗策略，FDA对MRD检测方法提出了严格要求：

- 对于支持升阶治疗的MRD检测方法，应具有高特异性和阳性预测值。

- 对于支持降阶治疗的MRD检测方法，应具有高灵敏度和阴性预测值。

这与吴一龙院长团队在中国专家共识中提到的性能要求高度契合。

此外，FDA对于“加加减减”的临床试验设计，FDA支持的是：

- MRD阳性：标准治疗（SOC）+实验疗法 vs SOC

- MRD阴性：降阶治疗 vs SOC； 降阶治疗可能会是一种新疗法，这种疗法可能比SOC毒性更小、治疗时间更短、减少标准治疗的剂量，甚至完全豁免SOC。

比如DYNAMIC就是一个典型的基于MRD结果适应性治疗的随机对照临床试验。研究者在II期结肠癌病人术后进行MRD检测，依据MRD结果选择辅助治疗，MRD阴性则豁免辅助治疗，MRD阳性开展辅助治疗。研究结果证实基于MRD开展适应性治疗的2年无复发生存率（RFS）与标准治疗相当（93.5% vs 92.4%）。适应性治疗组有较少的病人接受辅助治疗（15% vs 28%），可预期更好的病人生活质量/成本效益。

DYNAMIC研究设计

除DYNAMIC 研究外，还有大量的适应性治疗研究正在开展，例如CIRCULATE系列研究中的ALTAIR、VEGA，CALGB，MODERN、TREAT ctDNA等等。

尽管适应性治疗已经展现出巨大的潜力，但要实现其广泛应用，仍需要更多的临床验证和效果评估。相信随着技术的进步和临床数据的积累，适应性治疗必将在肿瘤治疗领域中发挥越来越重要的作用，给患者带来更多的福音。

吉因加

MRD适应性治疗探索的先行者

在国内外适应性治疗理念逐渐达成共识的背景下，吉因加作为MRD临床应用的引领者，携手临床科学家，已经积极布局了多个前瞻性临床试验，致力于进一步夯实MRD在适应性治疗的检测价值。

肺癌

2022年，广东省人民医院吴一龙教授团队与吉因加联合开展的一项大型早期肺癌 MRD 前瞻性研究，在Cancer Discovery上成功发表。基于该研究成果，同年，双方继续深化合作，启动了名为“基于 MRD 阴性的 IB-IIIA 期非小细胞肺癌完全切除术后动态观察策略的前瞻性、多中心、单臂临床研究”（CTONG2201/LUMPcure-II）的项目，旨在探索 MRD 指导下的治疗降阶策略，该项目正在顺利推进中。

乳腺癌

吉因加与中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授团队携手合作，启动了首个干预性临床项目——“基于 ctDNA 指导下的早期三阴性乳腺癌患者加强治疗的多中心临床研究”。该研究旨在评估 ctDNA 在三阴性乳腺癌患者中的疗效预测能力以及疾病复发监控的可行性，并通过加强治疗干预，期望降低疾病复发率、改善患者预后。

肠癌

在局限期直肠癌方向，吉因加于2019年与北京协和医院林国乐教授团队合作，启动了首个前瞻性多中心研究：“ctDNA在预测和监测局部进展期直肠癌患者新辅助放化疗中的应用”（MONT-R）。该研究全面揭示了ctDNA在基线、新辅助治疗过程中及随访期的变化特征，并提出了基于ctDNA特征的风险分层标准。基于这一成果，双方于2024年再携手，启动了首个基于ctDNA指导的个性化干预研究——ctDNA指导中低位局部进展期直肠癌治疗策略的前瞻性多中心随机对照研究”（CINTS-R），旨在通过ctDNA风险分层，对高危患者进行个性化的治疗干预，提高患者的生存质量。

此外，吉因加还在他实体瘤领域积极布局，不断拓展其适用场景。随着这些前瞻性研究的不断推进与临床转化，期待能够为更多肿瘤患者带来实际的临床益处。

为了应对不同方向的临床决策的需求，吉因加打造了基于MRD的适应性治疗“金字塔”，将继续与更多临床科学家携手合作，推动MRD技术在临床上的普及与发展，助力适应性治疗在精准诊疗中的深入应用。未来，MRD检测有望成为肿瘤治疗的常规检测手段，造福更多的患者。

MRD的适应性治疗“金字塔”

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关于吉因加

吉因加创立于2015年4月，是诞生于精准医疗大背景下的创新型高科技企业。公司坚持国产自主战略，以NGS为底层技术，面向医学、科技、健康三大业务方向，依托全流程智能化平台，打造NGS临床应用、NGS 科研及精准医疗服务三套全解决方案，坚持走科研到临床转化，到人人服务的发展之路。

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责任编辑：吴英兰