神奇“果冻”精准修复皮肤创面

本文转自：中国科学报

水凝胶“果冻”材料。王昊昊/摄

■本报记者 王昊昊 通讯员 陶贤都 曹娇

十几年前，当蚕丝蛋白、水凝胶等生物材料领域的很多研究还是“新奇状态”时，施李杨就对多学科交叉研究产生了浓厚兴趣。他的求学之路也颇为交叉——本科学的是生物，硕士阶段学的是特种经济动物饲养，博士阶段又读了高分子化学。

“一个学科涉及化学、生物、材料、医学等多领域，太有趣了。比如，原本用来做衣服的蚕丝，科学家将其开发成人体组织修复材料，这是一件很有意义的事。”从硕士期间的蚕丝蛋白研究，到博士期间的水凝胶研究，施李杨把最初的好奇心变成了一份科研事业。

如今，已是湖南大学生物学院副教授的施李杨担任独立PI（学术带头人），组建了一个专业团队，在高分子生物材料突破组织损失治疗瓶颈等方面取得系列成果。

施李杨团队开发了能释放气体的“果冻”材料，搭载了类似小程序的配位结构，可使糖尿病创面愈合效率提高约4倍，首次解析了气体水凝胶材料促进创面修复的多种细胞生物学事件，使用水凝胶材料缓释米诺环素，可显著降低脊髓损伤等患者长期多次使用米诺环素带来的毒副作用。近日，相关成果先后在《美国化学会-中心科学》和《美国化学会-材料快报》上发表。

从果冻中取得灵感打造新型水凝胶材料

近日，在实验室里，施李杨向《中国科学报》记者展示了其团队制备的两种果冻状水凝胶材料，一种是透明的，另一种则呈粉红色。小小的试管里，“果冻”附着在底部，轻轻摇晃也不会形变。这些还没指甲盖大的水凝胶，却能修复糖尿病创面、治疗脊髓损伤。

怎么想到把修复材料做成果冻状的水凝胶？这源于施李杨的一次“灵感突现”。

人体组织由细胞外基质和细胞组成，其中细胞外基质是一种典型的水凝胶材料，结构类似于含果肉的果冻。“何不把修复材料也做成类似于细胞外基质的结构？”得此灵感，施李杨做了一系列尝试。

细胞和果冻中的果肉一样，是一粒一粒、不成形的，只有放在果冻里，细胞才会被包裹起来，形成组织结构。

“人体的细胞外基质主要由胶原、透明质酸、黏蛋白、弹性蛋白等组成，因此我们将透明质酸作为原材料之一，通过化学方法使其改性，形成果冻状的水凝胶，其中95%是水。”施李杨说，这种水凝胶不同于海绵支架材料。海绵能吸水又能放水，水凝胶材料则不能出水，这样才能将药物和细胞等高效附着于病变部位。

有了水凝胶“果冻”材料，只要将其“果肉”变为不同疾病所需的药物，一个能修复损伤的神奇“果冻”便制成了。

施李杨介绍，“果冻”的主要材料是透明质酸等高分子材料和相关的药物、气体等，制备成本低，一般约10分钟就可制成一个，可以根据涂抹、注射等需要，决定其软硬度。

气体“果冻”修复糖尿病创面

糖尿病至今是一种终身性疾病，无法治愈，是我国患病人数最多的慢性病之一。目前，我国糖尿病患者超1.25亿，患病率达11.9%，相当于每8个人中就有1名糖尿病患者。

当糖尿病无法得到有效治疗和控制时，患者将出现一系列并发症，比如糖尿病足溃疡等慢性难愈合创面。糖尿病创面的高致死致残率和低治愈率已严重影响广大糖尿病患者的身体健康和生活质量。

“之所以难治愈，是因为创面有持续、慢性的炎症，阻碍了创面的正常修复过程。目前没有很好的创面修复方式，糖尿病足也是糖尿病最严重、治疗费用最多的并发症之一，重者导致截肢和死亡。”施李杨说，微量的一氧化碳有助于减少炎症，但直接放在创面上气体会很快流失，如何稳定给量是难题。

为此，施李杨科研团队将“果冻”水凝胶材料中的“果肉”替换成一氧化碳释放分子。当装有一氧化碳的“果冻”接触创面时，创面里的一些成分能促使“果冻”释放出一氧化碳。如果“果冻”未接触创面，气体就不会释放。

“我们惊奇地发现，有一群新的成纤维前体细胞Cxcl14+在一氧化碳释放时高度聚集，这群细胞有分化成其他细胞的特性，相当于一个母细胞，会边治疗边分化出新细胞，让皮肤愈合得更快。”施李杨说。

实验结果显示，相较于未治疗组，经气体“果冻”治疗的创面愈合效率提高了约4倍。

论文审稿人认为，这一发现提供了关于糖尿病创面再生修复机制的新认识，为糖尿病创面修复提供了新技术。

为脊髓损伤注射带小程序的“果冻”

脊髓损伤是指由创伤、疾病或退化造成的脊髓损坏，估计全球每年每百万人中有40至80例，其中高达90%是由创伤造成。脊髓损伤易导致损伤节段以下躯体感觉和运动功能障碍，使患者长久丧失劳动力，此外，炎症也是脊髓损伤的治疗难题。

米诺环素是潜在治疗脊髓损伤的抗炎药物，其治疗过程需要持续给药，但长期用药会产生一定的毒副作用。

对此，施李杨团队设计了一种能长效抗炎的“果冻”材料，将“果冻”注射到脊髓损伤处，便可实现抗炎药物的缓释。

这一次，该团队在“果冻”材料里装上米诺环素，同时为药物设置了一个金属配位结构，类似于一个小程序。治疗时，装载颗粒药物的“果冻”被注射到脊髓损伤部位，损伤部位的弱酸环境中有氢离子，当带有小程序的“果冻”识别到氢离子后，会及时响应弱酸环境。此时氢离子会把果冻包裹的颗粒药物“咬碎”，让药物逐步释放出来。如果识别不到氢离子，“果冻”中的药物就不会释放。

该团队通过约70只大鼠实验，证实了抗炎“果冻”可减轻炎症反应，能将截瘫大鼠的运动能力提升1倍，减轻脊髓继发性损伤，增加原有脊髓神经元存活率，促进新生神经元再生。

传统米诺环素治疗中，针对脊髓损伤动物模型，每公斤每天需要90至135毫克的剂量才能发挥作用，使用水凝胶包裹米诺环素后，米诺环素使用量大幅降低，6周内只需每公斤1.5毫克。论文审稿人认为，该方法可显著降低长期多次使用米诺环素带来的毒副作用。

施李杨团队目前正在研究水凝胶和细胞的相互作用，希望弄清水凝胶材料如何影响免疫和干细胞的行为等，以更快更好修复创面、减少瘢痕，让水凝胶“果冻”更神奇。

相关论文信息：https://doi.org/10.1021/acscentsci.3c01169

https://doi.org/10.1021/acsmaterialslett.3c01126