冻干果蔬给肿瘤疗法带来灵感

本文转自：中国科学报

■本报记者 崔雪芹 通讯员 柯溢能

冷冻干燥技术不仅可以锁住食物的色香味，还能保留食物中大部分的营养物质。那么，研究人员是否也可以通过冻干一些肌体组织，保持其内部的有效成分和结构，并将其作为一种活性材料用于生物医药领域呢？

日前，浙江大学药学院教授顾臻、研究员李洪军团队联合浙江大学医学院附属第一医院主任医师赵鹏、陈栋团队，在国际上首次提出利用冷冻干燥技术将肌体组织变为活性生物材料，并将其用于装载药物，进而发挥疗效。

在该研究中，从体内取出的淋巴结经冷冻干燥处理后，有效保留了其多孔结构及大量活性成分，可以作为储存和递送抗肿瘤细胞药物的媒介，使治疗更强效、更持久。

研究人员表示，该技术可有效抑制恶性肿瘤术后的复发，并已经在动物模型上得到验证。相关论文近日发表于《自然-材料》。

就地取材，一举两得

近年来，细胞药物用作肿瘤靶向治疗方兴未艾。比如，通过给免疫T细胞加装“探头”，合成能够精准识别并定点清除肿瘤细胞的嵌合抗原受体T细胞（以下简称CAR-T细胞）。这一技术在临床上已被用于血液瘤的治疗，并取得显著疗效。

然而，CAR-T细胞如何在实体肿瘤部位持久且高效地发挥作用，一直是个难题。科学家尝试在肿瘤附近“搭建”各种可装载CAR-T细胞的“碉堡”，用作局部缓控释，却常常遭遇诸如物理屏障与免疫抑制环境等因素的阻碍，同时建造“碉堡”的材料也面临免疫排异反应等，从而影响疗效。

“我们思考，能否用体内的一些肌体组织装载CAR-T细胞。”顾臻介绍，“我们首先想到了肿瘤手术中经常需要清扫的淋巴结，如果术中就地取材，就能避免由外源载体带来的排异问题。”

在进行恶性肿瘤切除手术时，往往需要清扫区域内的淋巴结，并通过病理检测判断这些淋巴结是否已经转移，从而在术后精准地指导后续治疗。而这些被切除的淋巴结本身也是人体内非常重要的免疫器官，如同免疫系统中的“兵工厂”，天然就是一个适合T细胞生存、训练、扩增的场所。

“两者的优势是否可以进一步叠加，既让淋巴结保护CAR-T细胞，又能促进细胞的抗肿瘤活性，实现一举两得？”顾臻说。

自2021年起，浙江大学的科研人员就在为如何让“兵工厂”成为“碉堡”而努力。

“锁鲜”冻干，优势多、效果好

如何让淋巴结留出更多空间装载CAR-T细胞？在医用冷冻技术领域有着长期科研实践的顾臻团队，创造性地提出对淋巴结组织进行冷冻干燥的想法。

冻干过程中，淋巴结中的水分被冻成冰后迅速升华，产生更多容纳T细胞的空腔。冻干后的淋巴结组织具有很强的吸水性，能迅速吸纳CAR-T细胞。

科研人员通过对比实验发现，装载在冻干淋巴结内的CAR-T细胞在与肿瘤细胞共同培养3天后，其中CAR-T细胞扩增量是人工制备凝胶载体的3.5倍。培养7天后，冻干淋巴结实验组可使T细胞分化出更多的记忆表型，这预示了使用冻干淋巴结载体可以让CAR-T细胞疗法更强效、更持久。

在人源肿瘤细胞系和病人肿瘤组织来源的肿瘤模型研究中，冻干淋巴结对CAR-T细胞均具有显著的增效能力。“冻干淋巴结装载CAR-T细胞治疗后所表现的抑瘤效果、瘤内活化的CAR-T细胞数量及杀伤因子的产生量，均显著优于将相同剂量CAR-T细胞装载于凝胶载体。”李洪军说。

“冻干具有‘锁鲜’功能。冻干的淋巴结将丰富的细胞因子、趋化因子与配体等成分保留了下来，这对维持CAR-T细胞的活性和功能有着重要作用。”赵鹏介绍说。

对未来充满期待

对于冻干淋巴结技术，研究团队充满期待。

未来，仅需几个小时就可以完成淋巴结的冻干与细胞药物的装载，甚至在一场外科手术中，载药的冻干淋巴结可以填埋回肿瘤切除后的空腔部位，作为一个CAR-T细胞储库，源源不断地释放药物，以清除局部残留的微小肿瘤，抑制术后复发。

“这项研究表现出较强的基础与临床相结合的特征。我们团队多数创意来源于临床实践，平时也会带领学生观摩临床医生查房、手术等。”顾臻说，“团队正在细化一些临床研究方案，使它能够早日帮到患者。”

冻干组织技术不仅能用于改造淋巴结、装载CAR-T细胞，也为未来的科学研究提供了一种新思路。陈栋说：“冷冻干燥技术还可以拓展到其他组织与器官，制备性能特殊的生物材料用于生物医药领域。”

审稿人评价称，该工作具有高度的创新性，可以满足肿瘤复发治疗方面的主要临床需求。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41563-024-01825-z