药物研发迎来生理性别和社会性别的颠覆性变革

包括美国、加拿大和整个欧洲在内的其他国家正在发生的转变，即全面审视和彻底颠覆传统上以男性为主导的医学研究方法，并在研发药物时将女性纳入考量范畴。 SWI swissinfo.ch / Helen James

2023年7月，以”Leqembi“为商品名称获准上市销售的仑卡奈单抗(lecanemab)，成为20年来首款获得美国食品药品监督管理局(FDA)完全批准用于治疗阿尔茨海默病的药物。这种药物由美国渤健生物技术公司(Biogen)公司和日本卫材制药公司(Eisai)联合开发，通过减少人脑中所形成的对阿兹海默病起关键作用、被称为“淀粉样β蛋白”的蛋白质团块来发挥作用。这种淀粉样β蛋白质团块因具有神经性毒性，而被视为影响全球约5500万人罹患上记忆丧失性疾病的一个典型罪魁。

在审批该药物的过程中发挥了关键性作用的一项研究表明，与仅服用安慰剂的对照组病患相比，使用仑卡奈单抗治疗18个月时，服用了该药物的临床实验组阿兹海默患者的认知能力整体衰退幅度减缓了27%。

然而，该研究报告的补充附录则讲述了一个更为错综复杂的故事。它揭示了研究中1700 名患者之间微妙的性别差异，其中约51.7%的受试者为女性。附录中的数据显示，该药物仅让受试女性患者的认知能力衰退速度减缓了12%，而在它的作用下，男性患者认知能力衰退的减缓幅度竟高达43%。

卫材制药公司的一位新闻发言人向瑞士资讯SWI swissinfo.ch坦言，很难解释究竟是何种原因造成了这种差异。因为这项研究并非为了确定该药物会对女性和男性的效果存在哪些差异而设计的。如果以此为研究目的，就势必需要更多地考虑到样本量、安慰剂对照组的疾病进展等诸多因素。尽管如此，这项研究结果还是引起了不少专家的质疑，尤其是考虑到三分之二的阿尔茨海默病患者是女性这一不容忽视的现实。

"对于阿尔茨海默氏症患者来说，Leqembi无疑是一项惊人的突破，"神经学家安东内拉·桑图科尼·查达(Antonella Santuccione Chadha)评价道。她曾在渤健生物技术公司的阿尔茨海默氏症项目中工作过两年，现如今为苏黎世妇女大脑基金会(Women’s Brain Foundation)的联合创始人之一。“但我们必须承认，这款药物给男性和女性带来的疗效是不同的，并需要去了解其中的原因。”

这是各国医药监管机构和医疗健康领域的主要资助者们越来越频繁地扪心自问的问题。就在去年，瑞士生物医学研究领域规模最大的公共资助机构-瑞士国家科学基金会(Swiss National Science Foundation)宣布了一项耗资1100万瑞郎(约合人民币9185万元)的国家级项目，旨在寻找将生理性别(生物属性)和社会性别(身份认同)融入到健康研究和医学中的方法。

这一举措同时也折射出包括美国、加拿大和整个欧洲在内的其他国家正在发生的转变，即全面审视和彻底颠覆传统上以男性为主导的医学研究方法，并在研发药物时将女性纳入考量范畴。

“比基尼医学”

接受瑞士资讯采访的多位专家均表示，在Leqembi的主要试验中，一半以上的参与受试者为女性，而且发布的研究报告详细公示了按照性别分列的相关数据，这无疑象征着一种进步。

尽管在慢性疼痛患者群体中，女性占比高达70%，但迄今为止80%的疼痛研究仅在男性或雄性小鼠身上进行。在针对许多明显对女性影响相对更大的疾病的临床试验中，男性受试者却依然凭借人数上的压倒性优势霸踞着主导地位。

面对一种常见的慢性神经系统疾病-多发性硬化症，女性发病率是男性的两倍之高。不仅如此，女性罹患中风、心血管疾病和红斑狼疮等自身免疫性疾病的几率也较男性更高。

尽管如此，研究结果却很少按照性别分列临床研究数据并公开报告。即便是有少量药物研究个例能做到这一点，但我们在药物审批和处方信息中，也很少能够看到关于男女在药物疗效和安全性方面存在哪些具体差异的相关说明。

而每当医学研究将女性视为关注的焦点时，针对的也往往是影响女性生殖器官的疾病。

"‘女性健康’，要比‘比基尼医学’的概念更为宽泛，”瑞士制药业巨擘罗氏集团(Roche)旗下基因工程科技公司基因泰克(Genentech)的女性健康部门负责人斯蒂芬妮·萨斯曼(Stephanie Sassman)表示。

药物研发领域缺乏对性别差异的关注，这给女性健康带来了严重后果。"在数以百计的疾病中，女性患者要么被延误诊断、要么从头到尾接受了误诊，更有甚者，接受了无效甚至不安全的治疗、服用了错误的剂量。"萨斯曼补充道。

麦肯锡健康促进研究院(McKinsey Health Institute)于今年1月发表的一份研究报告显示，在过去40年间，因对女性产生不良影响而被勒令撤出市场的医疗产品数量，是对男性造成负面效果而被下架的3.5倍。

即便是在拥有世界上最优质医疗体系国度之一的瑞士，由联邦政府授权委托进行的一项研究也于今年5月发布报告称，女性接受的治疗并不那么适合她们，从而导致了"更多的副作用和更差的预后效果"。

偏见贯穿始终

男女健康状况差距持续存在的一个重要原因就在于，早期医学研究所运用的科学模型中就已经存在对女性的偏见和漠视，并且贯穿始终，一直延续到了药物研发的后期阶段。

直到近期，不少研究人员还依然将女性的身体视为男性躯体的“缩小版”。根据女性大脑基金会于2023年委托新闻期刊《经济学人》所开展的一项研究，仅使用雄性动物进行的研究项目数量，仍然要比吸纳了雌性动物作为部分实验体的研究多出5.5倍。

"一些研究人员早已习惯于使用雄性动物，他们甚至不会想到去问一句：如果同时采用雌性小鼠和雄性小鼠去研究大脑机制，是否会有不同？"洛桑大学医学与公共卫生中心(Unisanté)健康与性别小组的负责人卡罗尔·克莱尔(Carole Clair)说：

即使研究人员和制药公司意识到了性别差异，他们也普遍认为，将女性纳入研究范畴既复杂又耗资不菲，特别还要考虑到女性在整个月经周期中的激素水平波动。然而，当前的诸多研究均表明，男性的荷尔蒙波动也是影响其对药物反应的一个重要因素。

循序渐进

各国政府已越来越清晰地意识到医学研究领域固有的性别差距问题，但它们一直在设法寻找一种既能确保安全、同时有效控制成本、且不对研究施加过多限制方法来解决这一问题。

早在1993年，美国食品药品监督管理局就发布了一项指导方针，明确规定应将女性纳入临床药物开发的各个阶段中。

同年，美国国立卫生研究院(NIH)-即生物医学研究领域规模最大的公共资助机构-要求当一款新研发出的药物需要在大量人群中进行临床测试时，要将女性纳入所有由公共资金资助的第三期临床试验。

欧盟则紧随其后，于2014年制定了一套旨在促进欧盟资助研究项目中性别平等问题的指南，为研究界提供了一系列如何将性别纳入研究的实用指导。

"仅仅制定出了指导方针，也并不意味着它会得到遵守，"神经学家安东内拉·桑图科尼·查达介绍称。各种研究表明，临床试验中女性参与者无论是从人数、还是从占比上来看，总体都有所提升，但在使用动物作为受试者进行早期研究方面，进展则微乎其微。此外，按照男女性别分别对试验结果进行分析、并利用分析结果为女性“量身定做”研发适合于她们的药物，这方面的具体行动也极为鲜见。

不仅如此，很多政策可谓措辞含糊，缺乏强有力的执行机制。2018年针对美国国立卫生研究院资助的107项试验所进行的一项系统审查发现，虽然女性的中位入组率为46%，但在15%左右的试验中，女性的参与率低于30%；只有26%的试验按照性别汇报了试验结果。

与此同时，与其他国家相比，瑞士在临床试验中实施性别特定要求的进度要相对滞后。作为瑞士最大的生物医学研究资助机构，瑞士国家科学基金会年度预算约为10亿瑞郎(约合人民币83亿元)，然而对资助项目的性别多样性方面，该基金会没有提出任何要求。

"在瑞士，资助者素来在对研究发布指令方面持谨慎态度，避免遭到指令性太强的质疑和诟病。在他们看来，这是研究人员个人应承担的责任，"克莱尔表示："将治疗人群纳入研究理应是合情合理、合乎逻辑的，但如果没有自上而下的强制性措施去敦促执行，这一切就可能无法实现"。

而现在，这一势头更加明显，部分原因是新冠疫情危机的刺激。新冠疫情表明，女性比男性遭受了更多的疫苗副作用。瑞士已经修订了临床试验法，要求在临床试验研究中实现更多的性别平衡。该法即将于今年11月正式生效。

瑞士联邦政府还责成瑞士药品监督管理局(Swissmedic)寻求可行办法，以便将性别因素更好地纳入新药评估审批过程中，并预计到2029年将迎来切实变化。瑞士国家科学基金会启动的项目，也应揭示弥合早期研究中性别差距的方法。

蓬勃发展的市场

制药公司的态度也日渐开明，因为他们目睹了专为女性设计的医疗产品-“女性科技”-市场的蓬勃发展。市场研究表明，截至2031年，仅更年期市场规模就可达到240亿美元。

"当你从女性的视角来审视一位患者从发病、就诊、诊断、治疗直至康复这一整个患者旅程时，就会发现新的机遇，"萨斯曼说道。2022年，罗氏集团启动了ProjectX项目来推动对女性健康的投资。该项目不仅着眼于临床试验的多样性，同时也考虑到生育和更年期等因素，从而帮助公司去进一步了解疾病进展以及患者在接受治疗后的身体反应。

安东内拉·桑图科尼·查达表示，这些举措都是朝着正确方向迈出的步伐，但在药物研发过程中，性别问题仍然屈居于次要考虑因素。

"我们必须改变思维模式，从一开始就发现并积极讨论性别差异，"安东内拉·桑图科尼·查达认为："这样才能让药物对每个人都更安全、更有效。"