“翻新”免疫生态，治疗红斑狼疮有新法

一片人脸状的丘陵田地上，代表CD19+B细胞的表层杂草和代表BCMA+长寿浆细胞的深层害虫被一举清除——这幅登上《自然·医学》2025年11月刊封面的画面，不仅形象地刻画出系统性红斑狼疮（SLE）患者面部常见的蝴蝶斑，也预示着一场根治性治疗浪潮的到来。

浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心主任、良渚实验室血液与免疫疾病领域首席科学家黄河教授说，封面故事浓缩了团队“十年磨一剑”的探索。他将CD19/BCMA双靶点CAR-T疗法比作除草机和耕地机的协同作业，能同步靶向并清除两种致病细胞克隆，从根源上“翻新”患者免疫生态。

对此，国际知名临床免疫学专家JoanT.Merrill与JudithA.James在《自然·医学》同期配发的述评中，高度肯定了这一策略。述评指出，通过这种自体细胞产品同时靶向B细胞和长寿浆细胞共同具有的自身反应性，具有进一步提升临床疗效的巨大潜力。

揭示“不治之症”的致病“双工厂”

SLE是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是产生大量自身抗体，攻击多个器官系统，导致临床表现多样且病情反复。全球发病率约0.1%，尤其多见于育龄期女性。据《中国系统性红斑狼疮发展报告2020》估测，我国患者总数为100万，发病率居全球第二。

近年来，这个“自己攻击自己的病”频频登上社交平台热搜，不仅因为迈克尔·杰克逊等知名人士患病，更在于其“难”——难在临床诊断，也难在治疗，医生常感慨“狼疮无所不能”：不同患者症状表现可能完全不同，加上隐匿发病、病因复杂，临床诊断难度大；又因其“系统性”特点，可累及全身，包括心血管、肺、肾脏等器官，常规免疫抑制疗法对部分患者效果有限。

令人欣喜的是，CAR-T细胞疗法为这一疾病带来了新的“解法”。

简单来说，人体有很多细胞，它们各司其职，建起一支支免疫防卫队伍。“面对突袭我们的癌细胞，T淋巴细胞会保护我们，发挥细胞免疫及免疫调节等功能，杀死癌细胞。”黄河解释道，在CAR-T治疗中，医护人员首先会采集患者T淋巴细胞，在体外进行“改造”——在T淋巴细胞上安装“靶向癌细胞的特殊受体”，相当于装上了一个GPS导航系统，在治疗癌症时，导航指向癌细胞。而在治疗红斑狼疮时，则通过基因工程改造，将导航目标锁定为那些“造反”的致病B细胞和浆细胞。改装后的CAR-T细胞回输体内后，便能像精确制导的导弹一样，定点清除致病根源。

其实早在2012年，美国CarlJune教授团队便利用CAR-T技术首次成功治愈白血病患者EmilyWhitehead——她也几乎成为该疗法的“代言人”，每年都会拍一张生活照上传网络，告知全世界自己的康复。

随着这一技术在肿瘤领域的成熟，研究者开始思考：能否利用这种精准定向清除特定细胞的能力，治疗同样由特定免疫细胞“出错”导致的自身免疫疾病？

从理论到实践的道路并不平坦。既往研究表明，单靶点CAR-T（如仅靶向CD19或仅靶向BCMA）虽能清除部分致病细胞，但部分患者仍会复发。黄河团队通过对难治性SLE患者进行单细胞BCR测序，发现SLE患者体内存在两个致病源头：一是外周血中的CD19+B细胞，二是骨髓中隐匿的CD19-BCMA+长寿浆细胞。

黄河比喻道：“这就像敌军有两个司令部，必须同时切断两条补给线，才能赢得彻底。”基于这一关键发现，团队创新提出双靶点策略，并于2022年启动I期临床试验，首批15位难治性SLE患者在接受氟达拉滨/环磷酰胺的淋巴细胞清除预处理后，回输了自体抗CD19和抗BCMA的CAR-T细胞。

迈向“功能性治愈”

这项迄今样本量最大的CAR—T细胞治疗SLE的临床研究结果令人振奋。

疗效远超预期。患者在治疗后全部停用了所有的免疫抑制剂、激素，在CAR-T细胞输注后第12周，15位临床试验患者中，12名达到狼疮低疾病活动度状态和DORIS缓解标准。所有患者的SLE相关症状持续改善，疾病活动指数显著下降。此外，他们的自身抗体（如抗dsDNA抗体）转阴，补体水平恢复正常，蛋白尿等器官损伤指标也得到明显改善。

安全性方面，传统CAR-T在癌症治疗中可能引起严重的细胞因子释放综合征和神经毒性。而此次临床试验，在中位712天的随访期内，86.7%的患者仅出现1级细胞因子释放综合征，无神经毒性事件发生。其中，血液学毒性（如中性粒细胞减少）是最常见的3级及以上不良事件，但均可逆，经支持治疗后可恢复。

值得一提的是，双靶点CAR-T不仅清除了致病细胞，而且实现免疫系统的“重置”。通过对部分患者长达一年的纵向单细胞BCR追踪分析，团队发现患者治疗后新生的B细胞主要为健康的初始B细胞，而致病克隆未再出现。“这相当于给免疫系统做了次系统‘重装’，让免疫系统恢复到健康状态。”黄河说。

截至2025年9月，所有参与试验的患者均未复发，“其中部分患者已实现长达三年的无药缓解，意味着疾病可能被‘功能性治愈’。”黄河补充道。

双靶点CAR-T的成功推动了自身免疫病治疗范式的转变，国际专家述评称，这项研究报告了“令人瞩目的初步疗效”，且副作用处于可控范围。这种通过彻底清除病理B细胞来诱导免疫系统永久“重置”的尝试，正是当前该领域研究的热点。

在患者社群中，“CAR-T”口口相传。一位参与项目的护士回忆，一位年轻患者入院时因面部红斑戴着口罩不敢见人，三个月后，她的脸上露出了久违的笑容。

几年来，英国、以色列、菲律宾等地患者经介绍，纷纷向团队提出参与临床试验的请求。

目前，全球范围内已有超过140个自免疾病CAR-T在研项目，相关临床试验呈爆发式增长。CAR-T治疗自免疾病的突破性进展成功入选《科学》2024年度十大科学突破。

我国药企在这一领域积极布局——全球已上市的15个肿瘤相关CAR-T产品中，中国占8席，临床研究数量也已超过美国。

从血液肿瘤到自身免疫病、从单靶点到双靶点，CAR-T技术的每一次跨越都在不断突破原有边界。“当CAR-T从抗癌转向免疫重构，人类第一次触摸到治愈‘不治之症’的边界。”黄河说，精准靶向、系统重置等结合，正从科学设想加速走向临床现实，为千千万万自身免疫疾病患者带来健康的希望。