科学家揭开肠道补体系统神秘面纱，促进肠病预防和治疗

近日，美国华盛顿圣路易斯大学吴萌教授和哈佛医学院教授丹尼斯·L·卡斯珀（Dennis L. Kasper）团队，揭开了肠道补体系统的神秘面纱。

长期以来，科学界普遍认为补体系统仅仅是血液中的一个先天免疫组成部分，它在人体的免疫防御中发挥着关键作用。吴萌和合作者发现了肠道内存在一个独立的补体系统。

通过有选择性地表达特定的补体成分，在肠道共生微生物群的调控下，这一系统能与共生微生物系统和谐共存，并能有效地清除病原体。

图 | 吴萌（来源：吴萌）

此前有研究发现肠道内 C3 水平升高，是炎症性肠病患者和克罗恩病患者的表现症状。但是，C3 的肠道表达、及其在疾病中的作用尚不清楚。

在最新的研究中，吴萌及团队首次在肠道中发现了补体成分 3（C3）的直接证据，揭示了肠道微生物可以调节肠道内 C3 的水平，及其肠道 C3 在抵抗肠道感染中的保护作用。

此外，该研究小组也首次揭示出 C3 不仅仅由肝脏细胞制造，它同样能够由肠道的细胞生产，并且被分泌到肠腔内。

该研究表明，补体系统在体内的防御机制中扮演着更复杂、更全面的角色，尤其在维护健康的微生物群平衡方面，具有特定细菌和细菌产物能够调节 C3 表达的现象。

研究团队进一步研究了黏膜上的 C3 成分是如何发挥作用、它们的细胞来源，以及这些表达对宿主微生物群的依赖性，从而拓展了我们对补体蛋白 C3 产生和功能的认识。

总的来说，本次工作为免疫系统中补体部分的研究打开了新方向。对于通过调节肠道菌群与肠道补体之间的相互作用来治疗肠道感染、炎症性肠病和克罗恩病来说，这一研究也能为其提供新的预防思路和治疗思路。

（来源：Cell）

“古老”的补体系统及肠道菌群

作为一种古老的宿主防御机制，补体系统由一系列蛋白质组成，是先天免疫系统的重要组成部分。

补体系统的“古老”体现在两个方面：

一方面，补体系统在生物进化上特别古老，其生物起源可以追溯到十多亿年前，早在腔肠动物和原口动物中就已经存在。这一进化上的保守性，表明其在生物体内具有至关重要的功能。

另一方面，补体系统是人类最早深入研究的生物学系统之一。19 世纪末，比利时免疫学家与微生物学家朱尔·博尔代（Jules Bordet）发现补体系统存在于血液中，并因此荣获 1919 年诺贝尔生理学与医学奖。

此后一个世纪，科学家们陆续发现了更多的补体系统成分，其中补体蛋白 C3 被认为是其核心蛋白，上下游途径都与之相关。长期以来，人们认为 C3 主要由肝细胞产生，而补体系统主要在血液和间质液中发挥作用。

近年来，随着现代测序技术的进步，人们对肠道微生物有了更为深入的了解。学界发现人类肠道内有着丰富的微生物群落，包括细菌、古细菌、真菌、原生动物和病毒。

这些微生物能与人类和谐共处，并对人体健康产生重要影响。同时，科学家们还揭示了肠道菌群与免疫系统之间复杂而微妙的关系。

其中，肠道菌群不仅具有训练免疫系统的功能，同时免疫系统也能在一定程度上调节肠道菌群。

然而，在肠道这个微生物丰富的环境中，补体系统是否存在？如果存在，它与共生微生物群、以及病原体又是如何相互作用的？为了回答这样一个既古老、又现代的问题，课题组开展了本次研究。

巧妙的人类肠道补体系统

定下课题方向之后，他们围绕 C3 开展了一系列研究。

首先，课题组利用无菌小鼠模型和微生物菌群分析，证明肠道菌群的确可以调节补体 C3 蛋白的水平。

通过此，他们鉴定并分离出一种能以特异性的方式，提高肠道补体 C3 蛋白的菌株。并在动物模型中验证了它的作用。

进一步地，他们发现血液里的 C3 水平，受到肠道菌群的影响较小。于是推断 C3 应该是肠道内的某种细胞，由于感知了肠道菌群的信号而产生的。

所以，课题组开始寻找这种肠道细胞的研究。通过结合单细胞 RNA 测序、流式细胞仪分析，原位染色等一系列实验手段，他们发现肠道淋巴滤泡中的基质细胞，是稳态条件之下 C3 最丰富的来源。

尽管肠上皮细胞和免疫细胞也可以在一定程度上产生 C3，但这是第一次发现肠道基质细胞表达 C3。

因此，他们建立了一个体外培养系统，证明肠道基质细胞可以直接感知共生信号，进而表达 C3 并将其分泌到细胞之外。

为了确定肠道补体系统的功能，他们开展了新的实验，并发现在感染期间，肠道产生的 C3 水平会有所增加，所有三种细胞类型都会参与到针对侵袭性病原体的保护之中。

然后，C3 通过替代性补体途径发挥作用，然后被 C3 标记的细菌，会被中性粒细胞吞噬。

此外，由健康肠道菌群所决定的基线肠道 C3 的水平、与感染的严重性呈现出反向的相关关系。

最后，在对人类肠道样本进行检测和分析之后，他们证实肠道补体系统同样也存在于人体中，并且受肠道菌群的调控。

确认肠道内存在补体蛋白 C3 之后，他们面临着这样一个问题：

一方面，本次实验清楚地证明在健康携带肠道菌群的老鼠和人类体内，存在数目可观的补体蛋白 C3；

另一方面，传统免疫学研究都表明 C3 是一种对细菌具有杀伤力的蛋白，在血液里面“见菌就杀”。

然而，由于肠道里富含大量的细菌，这让他们不禁思考 C3 是如何和这些细菌和平共处的？

为此，他们尝试使用多种方法追踪 C3 在健康肠道中的行为，但一直未能找到一个明确答案。直到他们研究病原体入侵肠道后，才有所突破。

他们发现在这种情况之下，C3 主要通过中性粒细胞等吞噬细胞发挥作用。而在肠道之中，并不存打孔蛋白（C5-C9）。

至此，这个疑问也就豁然开朗。在健康的肠道之中，中性粒细胞相对较少，即使有些益生菌被 C3 标记。

但是由于 C3 下游的两个通路， 即形成细菌膜上的膜攻击复合物和可以吞噬细胞吞食包裹并消化微生物的吞噬细胞如中性粒细胞，都在健康肠道中存在量极低，因此肠道补体可以和益生菌和平共处。

“当我们发现这一现象时，对人类肠道补体系统的设计之巧妙感到十分惊叹。这是一个非常聪明的系统，通过有选择性地表达不同的分子，针对益生菌和有害菌实现了精准调控。

肠道补体系统就像人体肠道内的卫兵一样。它们平时负责巡逻，并能和益生菌和平共处。一旦出现了有害菌，就能快速有效地清除它们。”吴萌说。

最终，相关论文以《微生物群诱导的肠道补体可与病原体作斗争并于共生菌和谐共处》（Gut complement induced by the microbiota combats pathogens and spares commensals）为题发表在 Cell 杂志上[1]，吴萌、郑文是第一作者，哈佛医学院教授丹尼斯·L·卡斯珀（Dennis L. Kasper）担任通讯作者。

图 | 相关论文（来源：Cell）

目前吴萌所在的华盛顿圣路易斯大学，是肠道菌群研究最早开始的地方。

她表示。“我们学校的测序中心曾是美国三大测序中心之一，承担过人类基因组计划。

在这样的学术环境中，我的课题组采用多种研究方法，来研究无菌小鼠模型和人体样本，致力于探究肠道菌群对宿主的分子调控机制。”

而通过本次研究，他们发现肠道补体系统是一个崭新、且富有研究潜力的方向。

未来还有很多问题值得进一步深究：比如肠道菌群如何调控补体蛋白 C3 的水平？是通过细菌产生的代谢产物、还是通过细菌表面的一些结构性分子？宿主细胞的受体是什么？

预计通过深入探索肠道菌群和补体系统的相互作用，对于以微生物为靶向的精准医学方法也将迎来新的途径，从而实现肠道疾病的预防和治疗。

参考资料：

1.Wu, M., Zheng, W., Song, X., Bao, B., Wang, Y., Ramanan, D., ... & Kasper, D. L. (2024). Gut complement induced by the microbiota combats pathogens and spares commensals.Cell, 187(4), 897-913.

2.https://sites.wustl.edu/wulab/

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