“下一个PD-1”为肿瘤治疗带来新突破

本文转自：文汇报

复旦大学上海医学院最新研发登上《细胞》杂志

“下一个PD-1”为肿瘤治疗带来新突破

CD3L1抗体用于治疗多种晚期实体肿瘤临床试验正招募受试患者 本报讯（记者唐闻佳）肿瘤免疫治疗有望迎来新的突破。近日，复旦大学上海医学院许杰团队在《细胞》（Cell）杂志发表研究论文，发现CD3的首个配体CD3L1，并揭示了CD3L1在肿瘤免疫逃逸与睾丸免疫豁免中的关键作用。这是肿瘤免疫治疗的全新靶点CD3L1抗体首次被报道。

最新消息显示，CD3L1抗体治疗肿瘤的临床试验已获得美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）的新药临床研究（IND）许可，正处于I期临床研究阶段。目前，CD3L1抗体用于治疗多种晚期实体肿瘤的临床试验正在招募受试患者。

“免疫检查点阻断”的出现，为临床肿瘤治疗带来了深刻变革。此前，PD-1/PD-L1是应用最为广泛的有效靶点之一，但仍有大量患者对现有免疫治疗响应不佳。寻找“下一个PD-1”，即寻找免疫治疗新靶点，成为全球关注的问题。

CD3L1基因的功能，此前从未被研究过。当关注到CD3L1总是在缺乏PD-L1表达的肿瘤中高表达，且与PDL1同样在免疫豁免器官中表达之时，许杰团队决定一探究竟。

CD3L1的发现历经曲折。最初的结构预测表明，它不包含类似PD-1或其他免疫检查点具备的免疫球蛋白样结构域。“没有人规定免疫调控功能重要的蛋白必须具有某种折叠方式。”许杰说。

基于对CD3L1的深入研究，许杰团队最终独立完成了对CD3L1的原创性探索，并对“CD3L1的抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用”技术方案进行了全球性的专利布局。

通过单细胞测序，许杰团队发现，CD3L1能抑制T细胞。研究也首次揭示了CD3天然配体的存在。这一突破性发现有望对肿瘤免疫药物的开发产生积极而深远的影响。

许杰团队还开发了全新一类检查点抑制剂CD3L1抗体。在多个小鼠肿瘤模型中验证，研究人员发现，CD3L1抗体能激活T细胞，并抑制肿瘤生长。为进一步验证其治疗潜力，团队将其应用于宠物自发肿瘤治疗中，取得显著疗效。这为CD3L1抗体在人类肿瘤治疗中的有效性提供了重要参考，也为抗肿瘤药物的转化医学研究策略提供新思路。

作为一项整合靶点发现与机制、药物发现与药学研究、临床前毒理、临床研究申请等完整链条的原创性研究开发，以CD3L1为靶点的全新一类免疫检查点抑制剂的问世，既是我国科学家的原始创新突破，也是依托高校推进科研成果转化而结出的硕果。

复旦大学在该项目早期阶段就积极投入，稳妥推进知识产权向创新药物研发企业的授权转让，为项目融资、临床前与临床研究的推进奠定坚实基础，助力该团队在生物医药领域“从0到1”的靶点级别原始创新方面迈出坚实步伐。