十二年，磨一“药”

本文转自：济南日报

首个成功“出海”的国产眼科生物制剂的研发故事——

十二年，磨一“药”

研发人员讨论方案。

齐鲁制药研发实验室。

今年1月份，由齐鲁制药研发的雷珠单抗注射液获得欧洲药品管理局（EM A）上市批准，这是国内首个成功“出海”的国产眼科生物制剂。近日，好消息再度传来。该药品在英国也通过了批准，意味着即将在涵盖整个英国市场在内的31个欧洲国家上市，惠及更多患者。

“这是国际市场对我们研发能力的认可。”齐鲁制药集团副总裁、药物研究院院长张明会作为研发团队的带头人，深知这一刻的来之不易。

这是一个历时12年的研发历程。这期间，有着数不清的攻坚故事。

一次前所未有的挑战

张明会介绍，雷珠单抗是一种用于治疗年龄相关性黄斑变性、糖尿病黄斑水肿、视网膜静脉阻塞等原因所导致的视力损害的生物制剂。但长期以来，雷珠单抗原研药的价格居高不下，给用药患者带来经济负担。

生物制剂以其更好的靶向性和更小的副作用，已经是药品研发的重要领域。2012年，他们决定立项研发雷珠单抗。根据对国际市场分析论证，决定同步开展国际国内注册申报，2019年向欧盟申报临床并获批开展国际多中心的临床研究用于支持欧盟和中国的注册申请。这也是齐鲁制药首个向国际申报的生物制品。

“让齐鲁制药品牌走向国际化，是我们集团重要战略之一。但当时我们对生物制品的国际注册还处于探索阶段，各国对生物类似药的审批要求有很多不同之处，也都有着极高的要求。如果产品通过了欧盟审批，一方面我们获得了生物制品国际注册药品经验，同时也说明了我们的研发能力和产品质量得到了国际认可。”

张明会坦言，在当时来说，做出这个决定，意味着集团和团队要接受一次前所未有的挑战。

国际申报工作量庞大且复杂，涉及注册、药学研发、生产、非临床和临床研究等多个部门的重要人员，临床试验也要在全球多地同时开展，难度可想而知。“2012年立项时，咱们国内的监管机构还没有形成生物类似药的指导原则，可以说相当于‘摸着石头过河’。”张明会回忆，当时团队成员在对产品进行充分的理解后，开始前沿性地设计研究策略，并凭借着敏锐的洞察力随时调整策略。

一场跨越山海的实验

“为了这次研发和申报，我们团队里的成员都是从各专业部门中挑选出的优秀成员，可以说，这次申报的通过，缺了任何一员都不行。”采访期间，张明会自豪地介绍着这支年轻的团队，他向记者展示着他留存下来的工作场景画面，实验室人员穿着白色工作装、伏在案前观察实验成果；申报团队为了一个细节，全员讨论至深夜……从一张张面庞中，能够感受到他们科学严谨、精益求精、分秒必争的工作态度。

生物制品在生产中涉及菌体发酵、转化和制剂等工序，随着质量研究的深入，出现了很多需要解决的问题。“出现一个问题，我们会从物料、工艺、设备和环境等多个因素进行原因分析，经过充分分析和大量实验，查找到原因并快速解决。”张明会说，解决问题的过程依靠的是团队的力量，各个部门之间相互信任并能高效协作，使得所有工艺开发中遇到的问题都能迎刃而解。

“每一种药物在不同人种身上也许会产生不同的临床反应，因此我们的临床试验要在全球多地同时进行。”张明会介绍，对于一支驻地在国内的临床团队来说，管理国际项目需要面临一系列挑战，而且正好在2022年赶上全球疫情发生，又给项目进展带来了很多困难。临床中心的工作人员需要统筹全球多个研究中心以及患者的临床试验数据。“收集并管理分布在十几个国家的临床试验数据，这对团队的把控能力是极具考验性的。但令我们非

常欣慰的是，他们做到了！”

一段长达12年的赛跑

在临床试验的同时，药学研发工作也在

紧张地进行中。刘升波博士是药学研发环节的负责人，他告诉记者，他们的工作通俗地讲，就是拿出充足的证据向审批机构证明原研

药和类似药的一致性。

“每个国家的法规不同，药物审批的流程和要

求也不一样。”刘升波坦言，他们在对接欧盟法规时毫无经验可循，最终选择对标国际最高标准来制定质量相似性研究方案。比如，在原研药与类似药对比应该选择多少批次才够充分，国际上相关的规定比较含糊，需要团队成员充分评估。“我们选择用统计学方法，结合产品质量情况来计算，在此基础上广泛咨询国内外专家，并征求欧盟科学委员会的意见。”前期工作做得越足，申报通过的可能性也就越大。最终数据证明，齐鲁制药所研发的这一生物类似药物在产品质量上与原研药高度相似，部分关键质量属性甚至优于原研药。

2019年到2022年6月，该项目在中国、西班牙、波兰等11个国家开展临床试验研究；2022年10月，项目向欧洲药监局提交了上市申请；2024年1月经过欧洲委员会投票通过，获得正式批准……作为首个成功“出海”的国产眼科生物制剂，雷珠单抗在欧盟获批上市将大大降低同类药物的价格，减轻患者的经济压力；对于齐鲁制药来说，获批也有着里程碑式的意义，那就是为今后更多的国产药物打入国际市场积累了经验。

回忆项目走过的12年、每一个令人揪心的关键节点，张明会总会感慨万千。作为一名在药物研发领域奋斗了36年的老医药人，他为项目的成功而喜悦，也为看到中国药企研发力的飞跃而欣慰：“36年前，我们努力让患者有药可用；现在，我们要让患者用实惠的价格，用上最好的药！” （本报记者王飞卢虹）