科学家揭示导致肥胖的新秘密，正研发靶向疗法，或催生新型减肥药

“研究期间，家人给予了我非常多的帮助。婆婆在疫情封城和国际航班全面禁飞之前赶到圣地亚哥帮忙照顾我刚出生的孩子，妈妈在论文返修期间过来照顾我们一家人。

很幸运的是我可以和我的先生（黄博士）讨论各种科学问题，在我拿到关键数据但又不知如何解答时，是他建议我看看线粒体，于是才获得了更多支持性数据，让我在线粒体研究上越扎越深。”华中农业大学本硕校友、奥地利格拉茨技术大学博士校友、美国加州大学圣地亚哥分校博后研究员夏文敏表示。

图 | 夏文敏（来源：夏文敏）

正是在家人以及导师的支持之下，她于前不久在 Nature Metabolism（IF 20.8）上发表了一篇论文。与此同时，她也收获了自己的教职 offer——即将于 2024 年中入职中山大学附属第一医院。

据介绍，针对肥胖如何抑制个体能量代谢这一问题，夏文敏在论文给出了一个崭新的解答。

如今，人们愈发意识到肥胖已经是一个全球化的流行性疾病，开发更多的新药来解决肥胖问题是全世界代谢领域科学家们的首要任务之一。

目前，全球已经有 39% 的人口被诊断患有肥胖症，未来十年减肥药的市场还会继续扩大。近几年，一些大型制药公司开发的减肥药（如：GLP-1 受体激动剂类）非常火爆，这些药物在减重上的临床表现也很亮眼。

美中不足且亟待解决的是，这类药物因可能产生一些肠道副作用而不适合长期服用。

RalA，是细胞物质转运、细胞增殖、细胞迁移、细胞凋亡、癌症发生等信号途径的重要调节蛋白，也是本次论文的主要研究对象。

研究中，夏文敏发现 RalA 在脂肪细胞里参与了能量代谢调控。考虑到目前市面上还没有一款能直接通过提高线粒体活性来增加热量消耗达到减重的药物，她非常希望这一发现能被用于目前火热的减肥药研究领域。

眼下，她和同事正在测试市面上已有的 RalA 抑制剂是否在临床前模型也具有减重的效果，已经得到的前期数据令人十分振奋，相关专利也在申请中。

通过分析他们认为：皮下脂肪细胞的 RNAseq 发现 Drp1 基因 mRNA 表达量，在肥胖个体中出现了十分显著的增加。并且，Drp1 蛋白表达量在肥胖小鼠的白色脂肪组织中也出现了显著增加。

此前，Drp1 调控棕色脂肪细胞的分化及产热已有报道，但其在白色脂肪细胞中的作用还需要更多的研究。

（来源：Nature Metabolism）

为什么敲除小鼠体重更轻？

事实上，大约 20 年前学界就已经发现在肥胖个体的脂肪细胞内，线粒体的活性下降并且形态会发生变化。

但是，当时没有人知道这些变化的具体原因和机制，而本次研究填补了这个空白的领域。

夏文敏和同事发现：棕色脂肪组织和白色内脏脂肪组织里的线粒体形态（主要指长度），在肥胖小鼠和体重正常小鼠之间并没有太大的变化。而线粒体形态的变化，主要发生在皮下白色脂肪组织之内。

皮下白色脂肪组织是一类特殊的脂肪组织，它具有较强的代谢可塑性。在寒冷的刺激之下，皮下白色脂肪组织能迅速转变成一种褐色/米色脂肪组织，后者是一种线粒体含量更丰富、能够产生热量的组织。

所以在肥胖的发生过程中，皮下脂肪的线粒体发生这么剧烈的变化其实是合理的。此前，研究线粒体动态平衡领域的专家们认为：相比较短的线粒体，较长的线粒体更加具有氧化活性。

而本次研究也支持了上述理论在白色脂肪细胞中的应用。不过在棕色脂肪细胞中，上述理论仍旧存在一定争议。这可能是由于棕色脂肪细胞里线粒体的形态的调控更为复杂。

事实上，夏文敏等人对于线粒体变化的发现其属意外。夏文敏的博后导师艾伦·萨尔蒂埃尔（Alan R. Saltiel）是胰岛素信号通路领域的著名专家，他原本设想利用动物模型探讨 RalA 对葡糖糖吸收的作用。

基于这一目的，在获得敲除小鼠模型的前期，夏文敏在葡萄糖代谢方向做了很多的努力，但始终没有得到预期结果。

后来，当她开始对这些敲除小鼠进行高脂喂食后，敲除组的体重竟然比野生对照组的小鼠要轻。

为了证实这个意想不到的结果，她又分别进行了 45% 和 60% 的高脂喂食，结果得到一致的趋势，敲除小鼠确实更轻！

为什么敲除小鼠体重更轻？借助导师组建的 UCSD/UCLA 糖尿病研究中心平台，夏文敏和同事系统性地检测小鼠的代谢表型，结果发现敲除小鼠的热量消耗率增加，尤其在夜间进食期间更为明显。

这一结果鼓舞着他们继续探索敲除小鼠能量消耗增强的机制。线粒体是细胞内消耗热量、产生腺嘌呤核苷三磷酸的重要细胞器。

（来源：Nature Metabolism）

因此，夏文敏首先在三种脂肪组织中分析了线粒体氧化磷酸化（OXPHOS，oxidative phosphorylation）相关的蛋白的含量，结果发现敲除 RalA 的脂肪组织中 OXPHOS 复合物蛋白质含量显著增加。

接下来，通过 Seahorse 细胞能量代谢分析仪测量了线粒体的活性，并发现 RalA 敲除细胞中线粒体的耗氧率更高，并且 RalA 敲除的原代脂肪细胞的脂肪酸氧化能力更强。

“我们还发现 RalA 敲除小鼠血液中的甘油三脂和游离脂肪酸更少。脂肪细胞线粒体活性的增强以及血脂水平的降低，正是高脂饮食下敲除小鼠仍能维持较低程度脂肪肝的重要因素。”她说。

为了进一步探索 RalA 调控线粒体活性的机制，她和同事首先关注了两个与线粒体活性增强有关的关键生物学过程：线粒体生物合成路径和白色脂肪褐色化，全面分析了它们在皮下脂肪组织的基因表达谱。

有趣的是，RalA 的敲除并不影响以上相关基因的表达，这意味着线粒体功能的改变并非由线粒体转录调控驱动。

（来源：Nature Metabolism）

最后，他们使用电镜直接观察 RalA 敲除组织中线粒体到底发生了什么变化。结果发现跟对照组比较，敲除小鼠皮下脂肪组织中的线粒体更长。

这也是整个课题中最重要和最关键的发现，为后续机制的深入研究指明了方向。接下来，课题组专注于解析线粒体变长的原因，由此发现了 Drp1 跟 RalA 之间的联系。

在对信号通路的反复“解析-假设-验证”后，他们终于把这个故事完整地拼接在一起。研究脂肪细胞最费时的环节——便是诱导前脂肪细胞分化成为脂滴满载的成熟脂肪细胞。

如何确保每次实验都能获得良好的分化效率是实验难点之一。为了提高效率夏文敏构建了来源于 Ralaflox/flox 的鼠源永生化前脂肪细胞，并筛选出了具有良好分化效率的单细胞克隆。

这一实验模型极大地扩宽了验证实验的灵活性和可操作性，为后续功能验证实验的顺利开展注入了可能。

（来源：Nature Metabolism）

媒体关注度超过 99% 同期期刊

而在论文投稿中，有一位线粒体领域的审稿专家认为本次工作非常出色，机制解释得也很完善。同时，他还建议补充免疫荧光共定位的实验，这让论文质量得到了进一步提升。

同时，针对夏文敏在论文中提到的细胞信号通路的分子机制，上述审稿专家也表现出了浓厚的兴趣。

后来，这位专家还在同期期刊上，攥写了一篇点评文章，与夏文敏的论文形成了很好的补充。

另一位脂肪细胞领域的专家充分认同论文的创新性，同时建议夏文敏等人进一步解释三种不同脂肪组织的线粒体表型的差异。

返修期间，课题组补充了大量数据，充分比较了 RalA 这个蛋白质在三种脂肪组织里的表达模式，以及线粒体在这三种组织里的形态差异。

论文返修中也出现了一个小插曲，有一位审稿专家认为需要通过 RNA 测序和磷酸化蛋白质组学分析，来进一步支撑对于靶点的发现。

“但是我的导师认为在已经发现的明确的靶点之后，这些大数据组学分析非但不能帮助我们回答论文中还未回答的问题，反而只会提出更多未知的，却又难以通过实验验证的新问题。”夏文敏说。

期刊编辑对此也表示认同，但是这位专家还是提出了一个关键却又难以操作的实验设计，尽管如此夏文敏等人依旧通过“摆数据”，说服了这位专家。

最终，相关论文以《肥胖会导致 RalA 激活引起的白脂肪细胞线粒体破碎和功能障碍》（Obesity causes mitochondrial fragmentation and dysfunction in white adipocytes due to RalA activation）为题发在Nature Metabolism[1]。

夏文敏是第一作者，美国加州大学圣地亚哥分校艾伦·萨尔蒂埃尔（Alan R. Saltiel）教授担任通讯作者。

图 | 相关论文（来源：Nature Metabolism）

值得一提的是，本次论文除了得到审稿专家的点评之外，还得到了 Nature Review Endocrinology 期刊编辑的亮文（Research Highlight）推荐。

此外，论文上线 3 天之内，就已成为 Nature Metabolism 同期发表论文中获得媒体关注度最高的论文。

“这一媒体关注度也超过了 99% 的同期所有学术期刊，上线仅一周已获得约 8000 的阅读量。

事实证明，不仅是期刊编辑和领域专家，关心科学的普通读者对于我们的发现也都表现出浓厚兴趣。”夏文敏表示。

她继续说道：“研究初期我做出来的结果一直都不符合预想，甚至跟预想的结果相反，那段时期我的压力非常大，但我依然非常坚信自己观察到的结果就是事实。

但是，在没有做出更多支持这个事实的数据之前，每次做完工作向导师汇报之后，我感受到的是更多的失望和压力。”

这段经历也非常符合科学研究的一贯定律：最后做出的结果总会意外地跟初始猜想截然不同。

“因此，我很感谢导师相信了我所坚持的事实，并帮我把论文发表到代谢领域专业顶刊。

虽然多花费了几年时间，但是锻炼了我独立思考和解决问题的能力。希望未来我能在独立的科学探索生涯里，用这份财富使更多人获益。”她说。

（来源：Nature Metabolism）

从小城姑娘到名校老师

据介绍，夏文敏出生于湖北省咸宁市崇阳县，如今当初的小城姑娘即将成为名校老师。从读本科至今，她为之奋斗了整整 16 年。其中，在武汉读书 7 年，出国求学 9 年。

本科时，夏文敏就读于华中农业大学动植物检验检疫专业。她说：“我们是这个专业创建以来第一届学生，所学内容涵盖了动物科学、动物医学和检验检疫学。

在我写本科毕业论文期间，我的动物生物化学老师给了我很多帮助，这也是我日后选择生物化学专业进行深造的动力之一。”

同时，她发现自己对于逻辑思考的过程非常着迷，当阅读那些生涩的科技论文，然后总结观点去支持实验数据时，对她来说是一种极大的享受。

后来，她进入本校的生科院继续读研。其表示：“我所在的是整个生科院唯一以哺乳动物或哺乳动物细胞作为研究对象的实验室。期间，让我真正下定决心要出国的是一次讲文献的经历。”

夏文敏到现在都还记得那是一篇发表在 Nature 上的论文，对于一个硕士研究生来说是非常难理解的，但是她十分着迷于那篇论文的逻辑推理过程。

“我很羡慕那位第一作者可以写出一篇这么漂亮的论文。直到今天我都觉得那篇论文值得反复推敲和学习，并且从中获益。那次经历之后，我下定决心要去到国外优秀的实验室做出优秀的科研。”她说。

幸运的是，夏文敏第一次出国面试就收获了 offer。在奥地利，她遇到了自己科研生涯中的第一位导师——时任奥地利格拉茨工业大学教授的朱莉安·博格纳-施特劳斯（Juliane Bogner-Strauss）。

她一位非常出色的科学家，后来她本人告诉夏文敏她是第一个克隆出 ATGL 基因的人。

与此同时，朱莉安也是一名成功的政治家。在夏文敏博士毕业之前，朱莉安离开学界进入政界。

而在朱莉安尚未离开之前，她帮助夏文敏申请到 2017 年奥地利马歇尔奖学金。这个奖学金用来支持在奥地利的大学生去美国大学交流访问，也支持美国大学生来奥地利交流访问。

通过这一机会，夏文敏来到美国加州大学圣地亚哥分校交流。她说：“在美国交流期间，我的第一篇代表作顺利被接收。

这篇论文发现了胰岛素信号通路中一个调控 cAMP 水平的重要蛋白-ABHD15，此文被领域内的顶级专家引用并且高度点评。这一发现为研究胰岛素如何抑制分解代谢提供了一个新的靶点。”

而在奥地利拿到博士学位之后，她又收到了加州大学圣地亚哥分校的博士后 offer，并在这里工作至今。

未来，在夏文敏回国独立建组之后，她仍会继续探索皮下脂肪细胞线粒体的碎片化的调控机制，希望为尽快找到抑制肥胖的靶点做出贡献。

参考资料：

1.Xia, W., Veeragandham, P., Cao, Y. et al. Obesity causes mitochondrial fragmentation and dysfunction in white adipocytes due to RalA activation. Nat Metab 6, 273–289 (2024). https://doi.org/10.1038/s42255-024-00978-0

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