公元前60年，汉宣帝新设都护府，西域纳入华夏版图

公元前119年，汉匈战争史上最大规模的决战漠北之战打响，汉军名将卫青和霍去病分别统率5万精锐骑兵兵分两路，深入漠北寻找匈奴主力决战。此战，汉军斩首匈奴10万余级，匈奴伊稚斜单于仅带200余名亲兵遁走，汉军一战摧毁了匈奴主力。战后，汉军在漠北展开了长时间的拉网式搜查，搜捕击杀匈奴残兵，焚毁匈奴藏匿在各处的屯粮点，俘获牛羊百万头，彻底摧毁了匈奴的战争潜力，此后十余年，匈奴再也无力南下，匈奴在之后的岁月中再也无法威胁大汉帝国。

漠北之战后，大汉帝国以无可争议的姿态崛起于亚欧大陆的东侧。太初三年（公元前102年）汉军远征大宛并取胜，自此“西域震恐，都遣使来贡献”。之后，大汉帝国在敦煌到盐泽（今罗布泊）之间设立了驿站，还在轮台（今新疆轮台东南）和渠犁（今新疆库尔勒）等处屯田，置使者校尉，以保护汉与西域诸国间的交通孔道，如此一来天山以南地区便在大汉帝国的控制下。

但数十年的汉匈战争也极大地透支了大汉帝国的国力，特别是刘彻晚年的一系列政治失误：如李陵事件、巫蛊事件等，使得帝国的统治阶层受到削弱，在此情况下，刘彻转变了大汉帝国的对外政策，以休养生息代替对外扩张，并下达《罪己诏》检讨自己执政以来的功过是非。在此背景下，大汉帝国对西域的政策也发生了巨大的改变。其中最明显的就是，刘彻裁撤了轮台驻军，短暂地将西部防线收缩到玉门关，减少了汉军的后勤补给压力，但也使得汉军对西域的掌控力削弱，使得匈奴在恢复部分实力后，继续开始染指西域。

公元前87年，执政大汉帝国54年的汉武帝刘彻去世，大汉帝国进入了“昭宣中兴”时代，在这一时期大汉帝国继续沿用汉武帝晚年的政策，减少对外战事，与民休息，积蓄力量，大汉帝国得以恢复汉匈战争时期的创伤。

大汉神爵二年（公元前60年），大汉帝国已经从战争的创伤中完全恢复过来，此时在位的是汉宣帝刘病已，他是一位身世坎坷但又雄才大略的君王，在庞大国力的加持下，刘病已把目光再次锁定在西域，因为汉军战无不胜的威名早已远播西域，再加上此前汉军就已经在西域屯田驻守，于是刘病已决定大汉帝国重新介入西域事务。刘病已不再满足西域对大汉称臣纳贡，而是要将这块富饶的土地直接纳入大汉帝国的版图，刘病已在乌垒城（今轮台县境内）建立西域都护府（级别相当于郡太守），正式在西域设官、驻军、推行政令，开始对西域进行直接管辖，刘病已以郑吉为西域都护府第一任都护，《汉书·郑吉传》记载“汉之号令班西域矣！

公元前48年，大汉帝国又在车师置戊己校尉，其基本职责是军屯和威服地方。戊己校尉受西域都护节制。西域都护府和戊己校尉一文一武，成为大汉帝国捍卫西域数百万平方公里的强有力工具，也使得西域这块陌生的土地成为中华版图不可分割的一部分。