各地诸侯王频频起兵反叛，周勃是当时平乱的主帅

燕王臧荼起兵反叛后，太祖率军亲征，周勃一同前往。同年秋，臧荼兵败被俘。在此战中，周勃战功卓著。为了表彰其功，太祖特赐封周勃为列侯，承诺其爵位世代相传，号称“绛侯”。

韩王信反叛后，周勃率军在晋阳城大败韩王信的部将和匈奴骑兵，最后成功平定了叛乱。

太祖被匈奴大军围困于平城后，周勃则率军不断攻打匈奴骑兵。太祖脱困后提升周勃为太尉，让他掌管朝廷兵权。

不久，周勃又率军先后平定了陈稀和卢绾的叛军。至此大汉王朝才安定下来。

公元前180年，吕后病逝。吕后之侄吕禄官拜上将军、吕产官拜相国，他们朵控了朝廷大权，准备趁机暮夺刘氏江山。当时，其他朝廷重任几乎都没有实权。当时周勃担任太尉，却无权进入军营;陈平担任丞相，却无权处理政事。眼见刘氏政权危亡在即，周勃和陈平决定联合起来平灭吕氏。

在长安担任宫廷护卫队长的刘章是刘氏宗室，其妻是吕禄之女。他得知了吕氏密谋篡权之事，于是立即派人通知其兄齐王刘襄，要他发兵来京保护刘氏江山，而自己则在长安做内应。刘襄随后举兵奔赴长安，同时送信给各诸侯王，号召刘氏诸侯王共诛吕氏。吕产闻讯后，马上派灌婴率军前去迎击。灌婴率军到达荣阳后，便按兵不动，静观其变。

陈平和周勃闻听齐王发兵，认为诛灭吕氏的时机已到。郦商之子郦寄与吕禄关系亲密，于是周勃让郦寄前去劝说吕禄。郦寄对吕禄说：“太后已亡，少帝年幼，而你却在都城统领军队，群臣必会对你有所怀疑。我建议你将军权交于太尉周勃，这样才能全身而退。”吕禄深知吕氏擅权已激起群臣愤慨，他认为吕氏并无必胜把握，便同意了郦寄的提议。

当时，曹参之子曹窋担任御史大夫，经常与相国吕产一同议事。一天，他偷听到了贾寿和吕产的密谋，原来吕产准备率军占领皇宫，挟少帝以令诸侯。曹窋立即将此消息告诉了陈平和周勃。

周勃马上动身赶往军营，许称奉少帝旨意统帅大军。但军中兵士未看到帅印，大都有所怀疑。于是周勃立即让郦寄前往吕禄那里将帅印骗过来。郦寄找到吕禄后假传少帝口谕：“少帝有令，军队交由周勃统领。如今军队已经被太尉掌控，我劝你交出帅印，返回封地，不然的话，你难逃一死。”吕禄非常信任郦寄，就将帅印交给了郦寄。

周勃拿到帅印后，马上传令全军将士：“吕氏密谋篡汉，支持吕氏者，请袒露右臂;支持刘氏者，请袒露左臂!”众将士全部祖露左臂，以示效忠刘氏。就这样，周勃控制了军队。接着，周勃让曹窋告诉皇宫守卫，务必将吕产挡在皇宫外。

这时，吕产尚不知周勃已经控制军队，竟然率军奔往皇宫，结果遭到守卫阻挡。此事随后传到周勃耳中，他马上命刘章赴未央宫。正午时分，吕产下令军队开饭，刘章趁机率军攻击，吕产大军溃散。无路可逃的吕产最后被斩杀。随后，刘章又将长乐宫卫尉吕更斩杀，完全控制了皇宫。

周勃闻讯后，马上前去拜见刘章，高兴地说：“我所担心的就是吕产占据皇宫。现在你已将吕产铲除，看来大事可成。”随后传令逮捕吕氏族人，并全部斩杀。至此，吕氏之乱宣告结束。

周勃一举平定吕氏之乱，从而安定了大汉王朝，避免了宫廷混乱，为刘氏江山的延续起到了决定性作用。