浅谈药物警戒检查后企业整改常见问题及解决办法

本文转自：中国医药报

□ 邢丽秋

自2021年12月1日《药物警戒质量管理规范》（以下简称GVP）实施后，截至2023年底，笔者所在的北京市药品不良反应监测中心针对药品上市许可持有人开展了107家次GVP符合性检查。检查员在督促企业整改过程中，常常发现企业不能一次性完成整改，一些问题不能及时纠正，大大降低了检查整改工作效率。现对药物警戒检查后企业整改后出现的常见问题进行梳理并提出相关建议。

整改常见问题

持有人对缺陷项产生原因分析不正确、不深入，或有意回避真正的原因，导致整改措施不能真正解决问题

案例一检查员在对某持有人的检查中发现，其药品不良反应直接报告系统（以下简称直报系统）中产品信息一直未进行更新。此缺陷违反了GVP第十条“注册的用户信息和产品信息发生变更的，持有人应当自变更之日起30日内完成更新”。

企业的原因分析为：企业直报系统管理与维护的标准操作规程中未规定需开展此项工作。纠正措施为：修订该文件，增加产品信息更新相关要求；核查全部产品最新信息，应该更新的尽快完成更新。预防措施为：对相关岗位的人员进行新修订文件的培训。

点评：该企业自GVP实施起至检查时都没有开展此缺陷涉及的信息更新工作，与常见的对文件理解有偏差、执行中存在错误的缺陷性质不同，本应是一项很容易被发现的问题。企业的原因分析还应围绕文件的起草、审核、审批环节是否存在疏漏，药物警戒工作人员对相关法规学习理解是否透彻，发现问题反馈渠道及文件修订渠道是否畅通，内审把关是否严肃等进行思考。

深入分析后，检查员发现，企业可能还需要采取以下纠正和预防措施：组织文件的起草、审核、审批人员，及相关岗位工作人员重新进行法规学习、文件管理规程学习；如果内审时未对此项工作进行审核，说明内审范围不全面，需修订企业内审方案；如果审核了却未发现，说明内审人员能力水平不能满足工作需求，需重新遴选内审员或者进行再培训。

案例二某持有人文件规定“药品安全委员会至少每年开会一次。会议将主要面对面举行，在无法举行面对面会议时，电话/视频会议也可以备选”。检查时发现该企业在2020—2022年，药品安全委员会会议均为以邮件的方式发给委员会成员，向委员会成员介绍上一年度药品安全报告情况等。检查员认为该企业药品安全委员会的组织方式与文件规定不符。

企业的原因分析为：2020—2022年受疫情影响，部分人员居家办公，故采取了上述邮件方式开会。纠正措施为：线上召开2023年第一季度药品安全委员会。

点评：该原因分析不能解释线下会议条件不允许的情况下为何连续3年仅均进行邮件沟通而不选择电话/视频会议进行沟通。在要求持有人重新进行整改后，原因分析增加了“药品安全经理认为委员会成员为各部门负责人，日程不容易协调，在准备会议时，未查阅相关文件”，各委员也未提出异议。补充整改措施包括：全体药品安全委员会成员重新学习相关制度文件；预防措施为质量部门组织对药物警戒工作审计时，将重点检查缺陷项的整改落实情况。

整改不彻底

案例检查员在对某持有人的检查中发现，该企业委托另一机构开展一项药品上市后、双盲安全性研究，但双方签订的协议没有规定在研究结束揭盲后或特殊情况下紧急揭盲后，受托方应将产生的不良反应/事件个例报告及时移交持有人。该研究起始于GVP发布前，当时尚未明确要求企业指定药物警戒负责人、审核或批准研究方案，委托协议签署得不够完善。虽然检查员将该缺陷落在了《药物警戒检查要点》的第43项“委托协议或书面约定是否符合相关要求”，为一般缺陷，但实际上，该协议的不完善可能导致信息收集途径不全面，没有及时收集、报告安全性数据。

企业的整改措施为：发函给受托方提出数据移交要求。整改的结果是：获得了受托方的确认并移交了数据。

点评：整改报告的审核人员认为，企业收到安全性数据不应该是整改的截止点。对于收到的数据，企业应进行整理；不属于个例报告范围的，应进入企业安全数据库，在定期安全性更新报告撰写等工作中进行分析；属于个例报告范围的，应及时在直报系统中递交，并在整改报告中提交已完成上述工作的证明性材料。

整改后产生新问题

案例某持有人制定了《药品安全性信号检测管理规程》，每年进行定量安全性信号检测。检查员结合企业产品类型、监测数据量等认为该信号检测频率过低。

企业的整改措施为：修订该文件，规定“销量大的药品每季度进行定量安全性信号检测”。

点评：这一整改措施又引发了规程文件是否清晰、可操作的问题。“销量大”的标准是什么、怎么判定，企业应根据销量或估算使用人数等制定一个明确的标准，或者至少制定一个经药物警戒负责人或药品安全委员会审核通过的销量大的产品清单，而不应该由信号检测工作人员自行判定。

提交的证明性材料不充分

案例检查员在对某持有人的检查中，提出的缺陷项为“企业每半年进行一次聚集性信号的检测，检测周期过长”。

企业递交的整改报告中，描述了企业已经开始使用信息化系统进行自动化的聚集性信号检测，将检测频率设置为每24小时进行一次，并描述了设置的预警规则。

点评：整改报告的审核人员认为，企业应将使用信息化系统的截屏以及已执行的聚集性信号检测结果记录作为证明性材料一并递交。递交整改报告时，现场检查早已结束，审核人员远程审核整改报告来评估企业是否解决了检查发现的问题，仅有描述性内容较难让人信服，附上截屏、照片、合同等资料更能证明整改的真实性。

提高整改措施及整改报告质量的建议

提高对药物警戒检查的重视

GVP实施后，一些企业仍然抱着应付检查的态度，觉得现场检查结束，没有达到“不符合”的程度，这次检查就算“对付”过去了。

事实上，《中华人民共和国药品管理法》明确了建立药物警戒制度，GVP实施后，监管部门对药物警戒工作的重视程度也明显提升。例如，北京市药监局建立了专门的药物警戒检查员队伍，每年对一定比例的企业开展符合性检查。

检查机构严格审核整改报告，必要时提出补充整改要求，督促企业彻底解决检查缺陷项问题，提升药物警戒能力。

并且，按照《药品检查管理办法（试行）》，现场检查结论如果为“待整改后评定”，监管部门会基于整改情况确定该次检查的结论；如果整改情况不佳，可能会将最终结论评定为“不符合”，并采取对应的措施。企业管理者应充分重视药物警戒的检查整改，端正态度，深入分析原因，指派相应的部门制定针对性的预防和纠正措施，避免问题再次发生。

让质量管理人员更多地参与到整改工作中

对于多数企业来说，建立药物警戒质量管理体系是一项较新的工作，药物警戒从业人员质量意识还不高，质量管理中深入挖掘问题产生的根本原因的思维方式尚不成熟。

建议企业安排质量管理人员多参与药物警戒工作，对其进行药物警戒专业知识培训，多参与到质量控制指标的制定与测算、内审等工作中。在整改前，协助进行调查核实，运用思维导图等方法，协助找准问题根源，制定对应的整改措施。

提高整改的系统性

持有人整改时不能“头痛医头、脚痛医脚”，对一个工作环节进行整改后，应分析其对前后工作流程及相关工作是否存在影响。

持有人在质量体系文件中画出工作的流程图，也有助于发现各种联系，以系统性思维理顺各关联工作。

此外，持有人在修改体系文件后，最好按照新的文件内容试运行一次，不要以新文件的生效日期为借口，避免到生效时发现问题而以重新修订或以一种“变通”的方式来执行。

(作者单位：北京市药品不良反应监测中心）