老年痴呆可能由“脂肪滴”引起

本文转自：中国科学报

老年痴呆可能由“脂肪滴”引起

科学家提出第三种解释

本报讯 一项对阿尔茨海默病（老年痴呆症）的新研究表明，其根本原因可能与脑细胞中脂肪滴的积聚有关。这为该病的治疗开辟了一条新途径。

该研究第一作者、美国宾夕法尼亚大学Michael Haney说，针对这些脂肪滴的治疗，可能比目前针对蛋白质的药物策略更加有效。相关研究3月13日发表于《自然》。

对阿尔茨海默病的病因有两种最常见的解释，其一是由神经细胞之间的斑块β-淀粉样蛋白的积累引起；另一种则怀疑是由储存在神经细胞内的tau蛋白质形成的缠结所致。

关于究竟哪一种蛋白质是“罪魁祸首”的争论已经持续了几十年。β-淀粉样蛋白的假说目前处于领先地位，因为一些消除该蛋白的抗体治疗在减缓阿尔茨海默病患者的记忆丧失方面显示出适度效果。

但Haney指出，这场争论忽略了一个事实，即在死于这种疾病的患者大脑中发现的脂肪滴。20世纪初，德国医生Alois Alzheimer首次描述了这种疾病，当时他注意到阿尔茨海默病患者的大脑中存在淀粉样斑块、tau蛋白缠结和脂肪滴。但几十年来，脂肪大多被忽视了。

在最新的研究中，Haney调查了阿尔茨海默病最大的遗传风险因素—— 一种名为APOE的基因，后者编码的蛋白质可以帮助脂肪进出细胞。人体内存在APOE基因的不同变体，分别是APOE2、APOE3和APOE4。其中，APOE2引起的老年痴呆症风险最小，而APOE4的致病风险最大。但直到现在，科学家还不清楚这是为什么。

在这项研究中，Haney团队使用了单细胞RNA测序技术，以确定哪些蛋白质是在单个细胞中产生的。他们检测了死于阿尔茨海默病的患者组织样本，这些人要么有两个APOE4变体拷贝，要么有两个APOE3拷贝。研究结果表明，携带APOE4基因变体的患者大脑中的免疫细胞具有水平更高的某种酶，而这种酶的作用是增加这些细胞中的脂肪滴含量。

在进一步的实验中，研究人员在培养皿中培养了这种被称为小胶质细胞的大脑免疫细胞，使用的细胞来自携带APOE4或APOE3变异的活体细胞。他们将淀粉样蛋白注入细胞会使后者积累脂肪，尤其是那些携带APOE4基因变体的细胞。

研究团队得出结论，在阿尔茨海默病患者的脑细胞中，淀粉样蛋白的积累引发了脂肪的积累，这会导致神经元内tau蛋白的积累，从而造成细胞死亡，最终引起记忆丧失和思维混乱的症状。

Haney说，先前的研究已经发现了一些增加阿尔茨海默病风险的基因，但与APOE4相比影响程度往往较低，该基因往往与脂肪代谢或免疫系统有关，这进一步支持了他们的假设。

未参与该研究的英国阿斯顿大学Irundika Dias说，之前的研究表明，其他类型脑细胞的脂肪代谢也可能起作用。所有这些发现的共同点都与脂质代谢有关。“这是一篇非常有趣的论文。”

与此同时，另一项研究表明，超过3/4的阿尔茨海默病病例与有害的APOE基因变异有关。英国伦敦大学学院Dylan Williams团队研究记录了人们携带的APOE变体，并追踪了他们的健康记录。他们发现，与那些有两个最低风险变异拷贝APOE2的人相比，有一个或两个其他变异拷贝的人患阿尔茨海默病的可能性要高出近4倍。

Williams说，这意味着如果干预这一分子途径，就可以改善大约75%阿尔茨海默病患者的病情。（辛雨）

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07185-7