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Nature:巴塞罗那基因组调控中心联合华大揭示蛋白质稳定性与疾病的关联

类别:健康 发布时间:2025-01-09 17:51:00 来源:人民资讯

本文转自:人民网

北京时间1月9日凌晨,西班牙巴塞罗那基因组调控中心(CRG)联合深圳华大生命科学研究院在蛋白质研究领域取得了重大突破,成果发表于国际顶级学术期刊Nature。研究首次通过对522个人类蛋白质结构域的大规模定点突变研究,成功构建了名为“Human Domainome 1”的数据集,揭示了蛋白质稳定性在致病机制中的关键作用。

Nature:巴塞罗那基因组调控中心联合华大揭示蛋白质稳定性与疾病的关联

Nature官网截图。

如果将细胞视为一个小小的建筑工地,氨基酸就像是工地上的原材料,如砖块;肽键就像是将原材料连接起来的“粘合剂”,如水泥;而根据DNA指令所形成的氨基酸序列则像是施工图纸,规定了原材料的排列顺序。

根据不同的“图纸”,氨基酸会连接成各异的多肽串。多肽串又经过弯曲、扣合,折叠成特定的三维结构,才能成为具有生物活性的蛋白质,继而发挥功能。

一条肽链上能独立折叠成紧密而稳定结构的任何氨基酸片段,被称为蛋白质结构域,其作为折叠的功能单元,为研究突变对蛋白质稳定性和功能的影响提供了理想模型。

本研究采用华大自主研发的高通量并行合成技术,构建了包含超过120万种蛋白质结构域突变体的深度饱和扫描突变文库。通过整合高通量测序和蛋白质丰度片段互补实验(aPCA)技术,该研究精准量化了突变对蛋白质稳定性的影响,发现突变对蛋白质核心区域的稳定性影响更为显著,而表面区域突变的影响较弱。该研究涵盖了195个全α(螺旋)、127个全β(折叠)、47个α+β等多种蛋白质结构类型,以及275个来自人类疾病基因的结构域,其中包含108个已注释的致病突变。

Nature:巴塞罗那基因组调控中心联合华大揭示蛋白质稳定性与疾病的关联

最终数据集中所保留结构域中的结构相似性网络。

通过Boltzmann热力学模型,研究发现突变对稳定性的效应在结构同源的蛋白中高度保守。利用该模型,研究进一步预测了7271个蛋白质结构域中的超四百万种突变,涵盖了13878种临床注释突变,包括1310种致病变体和951种良性变体。

分析表明,52%的致病变体均表现出稳定性下降现象。而对整个数据集的分析发现,超过60%的致病性错义突变会显著降低蛋白质稳定性,揭示了蛋白质稳定性在疾病发生中的关键作用。

本研究所建立的高通量突变体库构建与解析能力,不仅提升了对临床突变的解释能力,还为蛋白质家族域的全基因组研究提供了新途径。未来,“Human Domainome 1”数据集有望成为基础科学研究、临床遗传学及药物开发领域的重要工具,推动人类基因组精确注释和精准医学的实现。(肖雨洋)

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快照生成时间:2025-01-09 20:45:01

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