当肿瘤有了“核”武器，核药成为诺华的“新王牌” | 行业观察

文 | 顿雨婷

在创新药领域，“核药”无疑是今年的当红“炸子鸡”，无论是赛道的抢手度还是头部公司的“吸金”能力，都佐证了这一点。究其原因，面对集采常态化、医保谈判控费等政策，核药是其中难得的高壁垒、高增长赛道。

诺华是核药当之无愧的领域的“先行军”。从2018年开始，诺华前后斥资近百亿美元在核药赛道“买买买”：先后获得RDC治疗药物177Lu-dotatate、177Lu-PSMA-617，并因此坐实了全球RDC领域的头把交椅，后又在2022年将第三发子弹瞄准了FAP（一种核药靶点），对核药的关注持续升温。

诺华的重仓以及后续所展示出的“钱力”，以及国内政策利好频传也极大地鼓舞了行业，中国对核药也投资热情也就此激发。

当核药成为“现金奶牛”

自2022年3月Pluvicto获得FDA批准以来，诺华的核药产品Pluvicto（177Lu-PSMA-617）——用于PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌三线治疗，已成为名副其实的“现金奶牛”。根据最新财报数据，Pluvicto Q3销售达2.56亿美元，前9个月累计营收达7.07亿美元，不出意外今年将卖到10亿美金，由此跻身重磅炸弹行列。

Pluvicto并不是昙花一现的现象级产品，诺华另一款核药产品治疗胃肠胰腺神经内分泌瘤的产品Lutathera在2018年初上市以来累计销售额已经超过20亿美元。

如今，诺华的核药也将在中国市场迎来收获期。

在今年进博会“前列腺癌靶向PSMA诊疗一体化发展论坛”上，上海交通大学医学院附属仁济医院副院长、泌尿外科科主任薛蔚教授向36氪透露，目前177Lu-PSMA-617正在国内多个医院开展临床试验，主要针对晚期和转移病人。据他介绍，这是唯一一个到了去势抵抗性前列腺癌（CRPC）阶段还能延长OS（总生存期）的药。

为什么是前列腺癌？据复旦大学附属中山医院核医学科主任石洪成教授解释到，目前它在该领域“最成熟、证据最确凿且大家最认可”。据薛蔚介绍，目前中国前列腺癌发病率呈显著增长趋势，其主要原因可能包括人口老龄化、生活方式改变以及筛查方式的普及。

据统计，2022中国前列腺癌发病人数约12.6万，死亡人数约5.6万；美国前列腺癌发病人数21.7万，死亡人数3.5万，存在显著差距。薛蔚解释到，中国的前列腺癌发病率低并不低，主要还是筛查做得不仔细，往往来就诊的病人大部分都已经骨转移了，才想到可能是前列腺癌，“这些病人的治疗OS跟早期诊断出的病人起码要有10年以上的差距”。

转移性CRPC是前列腺癌疾病发展的终末阶段。前列腺癌的生长和进展都依赖雄激素，所以目前前列腺癌的治疗，主要是通过雄激素剥夺疗法，阻断体内雄激素（睾酮）的供应。但对一部分患者来说，即便经过雄激素剥夺疗法治疗后，患者体内睾酮水平已经很低，但肿瘤却仍在不断进展，成为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），癌细胞扩散至前列腺以外。即便是末线，mCRPC依然拥有较大的患者群体规模。有数据统计，它在所有前列腺癌患者中该群体占比大约为8%。

据了解，mCRPC患者生存率不高，5年生存率仅在30%左右，临床需求尤为迫切。诺华核药所靶向的PSMA是一种新的肿瘤标志物，在超过80%的前列腺癌细胞表面高表达，而靶向PSMA放射性配体疗法（RLT）具有精准、高效、副作用小、能够实现诊疗一体化等优势，已成为治疗前列腺癌尤其是存在多处转移患者的重要方法。

据了解，由于具有较低的肿瘤突变负荷+冷肿瘤属性等诸多原因，免疫疗法针对mCRPC也无可奈何，哪怕是PD-1中的王者K药，面对前列腺癌也是束手无措。这一市场格局下，诺华对核药也寄予了厚望。

同位素与配体的“随机组合”？

据上海交通大学附属第一人民医院核医学科主任赵晋华教授介绍，放射性配体疗法（RLT）的原理是与特异性分子结合的放射性核素，通过跟靶细胞表面高表达的生物标志物特异性靶向结合，定位到全身各处肿瘤病灶，利用辐射杀伤靶细胞。

通俗地来理解，“相当于我们拿导弹去打一个敌人，导弹可以精准识别（由放射性核素的特异性结合），先用显像核素去侦查这个病人有没有表达，如果有表达的话就会挂一个核弹头（治疗核素β射线）去摧毁这个病灶，实现治疗效果。”

以177Lu-PSMA-617为例，它能与肿瘤细胞表面表达的前列腺特异性膜抗原（PSMA）结合，同时177Lu能够释放β射线，起到精准靶向杀伤肿瘤的作用，相当于给177Lu安装了一个导航系统，让药物最大程度地富集于前列腺癌病灶上，进而增加治疗效果。

薛蔚指出，放射性配体疗法还能利用不同的同位素与不同配体组合，有望用于多种癌症的诊断、监测、治疗，应用前景广阔。

如何来理解这种“随机组合”？放射性配体疗法的分子结构其实与ADC（抗体药物偶联物）的分子结构类似，大多以配体、linker和同位素组成。使用不同的医用同位素，可以具备显像或治疗等不同功能，部分同位素兼备两种功能；配体则是能将放射性核素递送至体内特定部位的非放射性成分，类似于“导弹”。

放射性配体疗法可以只更换核素部分，在相关靶头和Linker都保持相似的情况下，形成诊疗一体化的产品，如连接氟[18F]、镓[68Ga]等形成诊断产品，连接镥[177Lu]、锕[225Ac]形成治疗药物。

另外，不同结构的配体对后续药物的开发有着重大影响。据了解，目前放射性药物最常用的配体是小分子多肽，由于其分子量较小、血液半衰期较短、代谢通过肾脏等因素，所以它的肿瘤穿透能力较强、血液毒副作用较低，但具有一定的肾脏毒性；此外，小分子多肽还难以筛选到高亲和力、高特异性的分子。

像诺华两款药物的多肽是在天然多肽的基础上，由科学家不停优化筛选出来的。如靶点为生长抑素受体的Lutathera（镥氧奥曲肽），奥曲肽是一种人工合成的天然生长抑素的八肽衍生物，药理作用与生长抑素相似。天然的生长抑素肽激素与SSTR具有高亲和力，但其生物半衰期短，不适合用于显像或治疗。而人工合成的生长抑素类似物既保持了对SSTR的高亲和力，也同时延长了生物半衰期。

另外，还有一种常用配体是抗体，普通抗体由于分子量较大，导致其组织穿透性差，多量滞留于血液中，如果用于治疗则可能导致血液毒性；而且抗体的半衰期长（可达数天)，影响图像质量且导致检测间隔长，但比较容易筛选到高亲和力、高特异性的分子。

还有一种是纳米抗体，它集合了小分子多肽和抗体两者的优势：在既能有较强的穿透能力下，也能筛选到相对高亲和力、高特异性的分子。

行业还“卷”不起来

目前以放射性配体疗法为核心管线，国内已出现了大量创新公司，除了恒瑞医药、远大医药等老牌药企引进相关项目外，也有智核生物、辐联医药、核欣医药、艾博兹医药、诺宇医药、晶核生物等一批新锐核药企业先后成立，并斩获了较高融资。

即便有这么多创新力量加入，成功的放射性配体疗法仍然寥寥无几。高研发壁垒显然是关键原因，产业链配套和目前的严监管都给要贸然入局的后来者竖起了一道“高墙”，行业并未能设想的那样“卷起来”。

首先，从研发角度看，放射性配体疗法所需的核素、配体都有相应门槛。在核药生产环节，核素一般依托于大型核反应堆或回旋加速器产生，具有放射性，其建造和运作都有较高的技术门槛和异常严格的规定；另外，是核药涉及复杂的放射性示踪技术及放射性检测技术。至于配体，要获取高亲和力、高内吞还能保证生物半衰期的配体并不容易。在此基础上，核药的研发也是难题。

其次，在产业链端，核药有自身特点，与普通的药物可以长时间保存不同，核素半衰期非常短。具体有多短呢？有的核素半衰期仅几十分钟。就拿现在临床试验中常用的放射性核素来说，Y-90半衰期2.7天、Bi-213半衰期45.6分钟。譬如Pluvicto选择的Lu-177半衰期稍长，但也仅有6.7天。这就使得，很多核药无法提前量产和长距离运输。这也对药企提出了更高的要求，不仅要能够生产核药，还要保证能够及时配送。

而在监管端，目前政策正在逐渐对“核药”松绑，不过也已然存在：缺乏学科建设的标准、人才培养的不足、医保覆盖不够等方面的问题，都需要逐一去解决。

另外核药的临床使用亦有门槛。这除了临床医生的参与，也需要核医学科的配合。石洪成指出，就放射性配体疗法而言，治疗专业性很强，且相应的法律要求这一定要用特殊的病房，所以病人早期一定要放在核医学的病房来管理，当治疗已经达到非常安全的情况下，病人才能再回归到普通环境中，譬如到泌尿外科进行综合性的整体的再治疗，需要多学科的合作，建立新的诊疗路径，才能实现推广和普及。

随着放射性配体疗法不断涌现新的医用放射性同位素，也需要更多的技术支持和证据生成以支撑推进核医学相关领域标准、规范的形成与完善。为此，长三角核医学技术应用联盟应运而生，相关各界将共同探索核医学产业的发展之路。